alfa-sinüklein fibrillogenezi nükleasyona bağımlıdır. Parkinson hastalığının patogenezi için implikasyonlar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder that is pathologically characterized by the presence of intracytoplasmic Lewy bodies, the major components of which are filaments consisting of alpha-synuclein. Two recently identified point mutations in alpha-synuclein are the only known genetic causes of PD. alpha-Synuclein fibrils similar to the Lewy body filaments can be formed in vitro, and we have shown recently that both PD-linked mutations accelerate their formation. This study addresses the mechanism of alpha-synuclein aggregation: we show that (i) it is a nucleation-dependent process that can be seeded by aggregated alpha-synuclein functioning as nuclei, (ii) this fibril growth follows first-order kinetics with respect to alpha-synuclein concentration, and (iii) mutant alpha-synuclein can seed the aggregation of wild type alpha-synuclein, which leads us to predict that the Lewy bodies of familial PD patients with alpha-synuclein mutations will contain both, the mutant and the wild type protein. Finally (iv), we show that wild type and mutant forms of alpha-synuclein do not differ in their critical concentrations. These results suggest that differences in aggregation kinetics of alpha-synucleins cannot be explained by differences in solubility but are due to different nucleation rates. Consequently, alpha-synuclein nucleation may be the rate-limiting step for the formation of Lewy body alpha-synuclein fibrils in Parkinson's disease.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD), patolojik olarak intrasitoplazmik Lewy cisimlerinin varlığı ile karakterize edilen ve başlıca bileşenleri alfa-sinüklein içeren filamentler olan bir nörodejeneratif bozukluktur. Alfa-sinüklein'de yakın zamanda tespit edilen iki nokta mutasyonu, PD'nin bilinen tek genetik nedenidir. Lewy vücut filamentlerine benzer alfa-sinüklein fibrilleri in vitro olarak oluşturulabilir ve son zamanlarda PD bağlantılı her iki mutasyonun da oluşumlarını hızlandırdığını gösterdik. Bu çalışma alfa-sinüklein agregasyonunun mekanizmasını ele almaktadır: (i) toplam alfa-sinüklein tarafından çekirdek olarak işlev görerek tohumlanabilen nükleasyona bağlı bir süreç olduğunu, (ii) bu fibril büyümesinin, hem alfa-sinüklein konsantrasyonuna göre birinci derecede kinetikleri takip ettiğini ve (iii) mutant alfa-sinüklein, alfa tiplerinin agregasyonuna yol açabileceğini gösteriyoruz. Son olarak (iv), alfa-sinükleinin vahşi tip ve mutant formlarının kritik konsantrasyonlarında farklılık göstermediğini gösteriyoruz. Bu sonuçlar, alfa-sinükleinlerin agregasyon kinetiğindeki farklılıkların çözünürlükteki farklılıklarla açıklanamayacağını, ancak farklı nükleasyon oranlarından kaynaklandığını göstermektedir. Sonuç olarak, alfa-sinüklein nükleasyonu Parkinson hastalığında Lewy vücut alfa-sinüklein fibrillerinin oluşumu için hız sınırlayıcı bir adım olabilir.

İlgili konular