The parkinsonism-inducing drug 1-methyl-4-phenylpyridinium triggers intracellular dopamine oxidation. A novel mechanism of toxicity.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinsonizm indükleyici toksin, 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP(+))'un dopaminerjik terminallere alınmasının, ATP kaybına ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimine yol açan Kompleks I aktivitesini bloke ettiği düşünülmektedir. Mevcut çalışma, MPP(+) kaynaklı ROS oluşumunun mitokondriyal kökenli olmadığını, hücre içi dopamin (DA) oksidasyonundan kaynaklandığını göstermektedir. Ortalama ölümcül MPP(+) dozu, tanımlanmış dopaminerjik nöronlarda ROS üretimine yol açsa da, Kompleks I inhibitörünün toksik dozları rotenon üretmedi. ROS oluşumu ile eş zamanlı olarak, MPP(+) veziküler DA'yı hücreden ekstrüzyonundan önce, DA taşıyıcısı aracılığıyla ters taşıma ile sitoplazmaya yeniden dağıttı. MPP(+) kaynaklı DA yeniden dağılımı da hücre ölümü ile ilişkiliydi. Yeni sentezlenen ve/veya depolanan DA hücrelerinin tüketilmesi hem süperoksit üretimini hem de hücre ölümünü önemli ölçüde azaltırken, hücre içi DA içeriğinin arttırılması MPP'ye (+) dopaminerjik duyarlılığı şiddetlendirdi. Son olarak, süksinat varlığında DA hücrelerinin tükenmesi MPP(+) kaynaklı hücre ölümünü tamamen ortadan kaldırmıştır. Bu nedenle, MPP(+) nörotoksisite hem mitokondriyal disfonksiyonu hem de veziküler DA yer değiştirmesi tarafından üretilen ROS'u içeren çok bileşenli bir süreçtir. Bu sonuçlar, Kompleks I kusurunun varlığında, DA depolama alanının yanlış düzenlenmesinin Parkinson hastalığında nigrostriyal nöronların kaybına yol açabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Uptake of the Parkinsonism-inducing toxin, 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP(+)), into dopaminergic terminals is thought to block Complex I activity leading to ATP loss and overproduction of reactive oxygen species (ROS). The present study indicates that MPP(+)-induced ROS formation is not mitochondrial in origin but results from intracellular dopamine (DA) oxidation. Although a mean lethal dose of MPP(+) led to ROS production in identified dopaminergic neurons, toxic doses of the Complex I inhibitor rotenone did not. Concurrent with ROS formation, MPP(+) redistributed vesicular DA to the cytoplasm prior to its extrusion from the cell by reverse transport via the DA transporter. MPP(+)-induced DA redistribution was also associated with cell death. Depleting cells of newly synthesized and/or stored DA significantly attenuated both superoxide production and cell death, whereas enhancing intracellular DA content exacerbated dopaminergic sensitivity to MPP(+). Lastly, depleting cells of DA in the presence of succinate completely abolished MPP(+)-induced cell death. Thus, MPP(+) neurotoxicity is a multi-component process involving both mitochondrial dysfunction and ROS generated by vesicular DA displacement. These results suggest that in the presence of a Complex I defect, misregulation of DA storage could lead to the loss of nigrostriatal neurons in Parkinson's disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.