Caspase-1 and caspase-8 cleave and inactivate cellular parkin.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkin genindeki lezyonlar, erken başlangıçlı Parkinson hastalığına dopaminerjik nöronların kaybıyla neden olur, böylece bu nöronların hayatta kalmasında parkin için hayati bir rol oynar. Parkin kaspaz dekoltesi tarafından inaktive edilir ve büyük dekolte alanı Asp126'dan sonradır. Parkin dekoltesinden sorumlu Caspases, birkaç deneysel paradigma ile tanımlandı. HEK-293 hücrelerinde kaspaz ve yabani tip parkinlerin Geçici koexpression kaspaz-1, -3 ve -8'i parkin dekoltesinin verimli indükleyicileri olarak tanımlamıştır, oysa kaspaz-2, -7, -9 ve -11 dekolman indüklememiştir. Bir D126A parkin mutasyonu, kaspaz-1 ve -8 tarafından indüklenen bölünmeyi ortadan kaldırır, ancak kaspaz-3 tarafından değil. Anti-Fas ile tedavi edilen Jurkat T hücrelerinde parkin dekolmanı, kaspaz inhibitörleri hFlip ve Crma tarafından inhibe edildi (ancak X bağlantılı apoptoz inhibitörü (XIAP) tarafından değil), kaspaz-8'in (ancak kaspaz-3 değil) bu modeldeki parkin dekolmanından sorumlu olduğunu gösterir. Dahası, kaspaz-3-defiyöz MCF7 hücrelerinde apoptoz indüksiyonu, ya kaspaz-1 veya -8 aşırı ekspresyon veya tümör nekroz faktörü-alfa tedavisi ile parkin dekolmanına yol açtı. Bu sonuçlar, kaspaz-1 ve -8'in parkin'i doğrudan parçalayabildiğini ve ölüm reseptörü aktivasyonu ve enflamatuar stresin parkin'in ubiquitin ligaz aktivitesinin kaybına neden olabileceğini, böylece toksik parkin substratlarının birikmesine ve dopaminerjik hücre ölümünü tetiklediğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Lesions in the parkin gene cause early onset Parkinson's disease by a loss of dopaminergic neurons, thus demonstrating a vital role for parkin in the survival of these neurons. Parkin is inactivated by caspase cleavage, and the major cleavage site is after Asp126. Caspases responsible for parkin cleavage were identified by several experimental paradigms. Transient coexpression of caspases and wild type parkin in HEK-293 cells identified caspase-1, -3, and -8 as efficient inducers of parkin cleavage whereas caspase-2, -7, -9, and -11 did not induce cleavage. A D126A parkin mutation abrogates cleavage induced by caspase-1 and -8, but not by caspase-3. In anti-Fas-treated Jurkat T cells, parkin cleavage was inhibited by caspase inhibitors hFlip and CrmA (but not by X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)), indicating that caspase-8 (but not caspase-3) is responsible for the parkin cleavage in this model. Moreover, induction of apoptosis in caspase-3-deficient MCF7 cells, either by caspase-1 or -8 overexpression or by tumor necrosis factor-alpha treatment, led to parkin cleavage. These results demonstrate that caspase-1 and -8 can directly cleave parkin and suggest that death receptor activation and inflammatory stress can cause loss of the ubiquitin ligase activity of parkin, thus causing accumulation of toxic parkin substrates and triggering dopaminergic cell death.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.