NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Dorfin, bir RING-IBR tipi ubiquitin ligaz (E3), ailesel amyotrofik lateral sklerozun (ALS) nedensel geni olan mutant süperoksit dismutaz 1'i ubiquitilate edebilir. Dorfin, ALS ve Parkinson hastalığı (PD) gibi çeşitli nörodejeneratif bozukluklarda ubiquitilated inklüzyonlarda (UBI'ler) bulunur. Burada, Valosin içeren proteinin (VCP) Dorfin'e doğrudan bağlandığını ve VCP ATPaz aktivitesinin Dorfin'in E3 aktivitesine derinden katkıda bulunduğunu bildiriyoruz. Kütle spektrometrisi kullanılarak yapılan yüksek verim analizi VCP'yi Dorfin ile ilişkili protein adayı olarak tanımladı. Gliserol gradyan santrifüjleme analizi, endojen Dorfin'in 400-600 kDa kompleksinden oluştuğunu ve endojen VCP ile birlikte emmunopresipit olduğunu gösterdi. İn vitro deneyler Dorfin'in C-terminal bölgesi aracılığıyla VCP ile doğrudan etkileşime girdiğini gösterdi. Bu iki protein HEK293 hücrelerindeki agrezomlarda ve ALS ve PD'nin etkilenen nöronlarındaki UBI'larda colocalize edildi. VCP'nin baskın bir negatif formu olan VCP (K524A), Dorfin'in E3 aktivitesini mutant süperoksit dismutaz 1'e karşı azalttı, oysa Parkin'in otoubibiquitilasyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Sonuçlarımız, VCP'lerin Dorfin'i doğrudan etkileşim yoluyla işlevsel olarak düzenlediğini ve fonksiyonel etkileşimlerinin ALS veya PD gibi nörodejeneratif bozukluklarda UBI oluşumu süreciyle ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Dorfin, a RING-IBR type ubiquitin ligase (E3), can ubiquitylate mutant superoxide dismutase 1, the causative gene of familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Dorfin is located in ubiquitylated inclusions (UBIs) in various neurodegenerative disorders, such as ALS and Parkinson's disease (PD). Here we report that Valosin-containing protein (VCP) directly binds to Dorfin and that VCP ATPase activity profoundly contributes to the E3 activity of Dorfin. High through-put analysis using mass spectrometry identified VCP as a candidate of Dorfin-associated protein. Glycerol gradient centrifugation analysis showed that endogenous Dorfin consisted of a 400-600-kDa complex and was co-immunoprecipitated with endogenous VCP. In vitro experiments showed that Dorfin interacted directly with VCP through its C-terminal region. These two proteins were colocalized in aggresomes in HEK293 cells and UBIs in the affected neurons of ALS and PD. VCP(K524A), a dominant negative form of VCP, reduced the E3 activity of Dorfin against mutant superoxide dismutase 1, whereas it had no effect on the autoubiquitylation of Parkin. Our results indicate that VCPs functionally regulate Dorfin through direct interaction and that their functional interplay may be related to the process of UBI formation in neurodegenerative disorders, such as ALS or PD.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.