Kinetics of fibril formation by polyalanine peptides.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Amiloid fibriller olarak adlandırılan sıralı beta-sheet kompleksleri, Alzheimer, Parkinson ve prion hastalıkları da dahil olmak üzere çeşitli insan hastalıkları ile ilişkili olan hücre içi ve hücre dışı fibriller protein birikimlerinin temel yapısal bileşenleridir. Bu çalışmada, fibril oluşumunun kinetiklerini yeni geliştirilen lattik ara çözünürlük modelimiz PRIME'ı kullanarak araştırdık. Model, geleneksel moleküler dinamiklere hızlı bir alternatif olan sabit sıcaklık kesintili moleküler dinamiklerle birlikte kullanıldığında herhangi bir konformasyona karşı yerleşik önyargı olmadan protein dinamiklerinin oldukça gerçekçi bir tanımını korurken, büyük çoklu zincir sistemlerinin tedavisine izin verecek kadar basittir. 48-96 model Ac-KA14K-NH2 peptid içeren sistemlerde simülasyonlar yapılmıştır. Polialaninler için fibril oluşumunun üç modelin karakteristik özelliklerini, şablonlu montaj, nükleasyonlu polimerizasyon ve nükleasyonlu konformasyonel dönüşüm modellerini içerdiğini, ancak hiçbirinin simülasyon kinetiğinin tamamen tatmin edici bir tanımını vermediğini bulduk. Fibril oluşumu nükleasyona bağlıydı, artan peptid konsantrasyonu ile azalan ve artan sıcaklık ile artan bir gecikme süresinden sonra meydana geldi. Fibril oluşumu, küçük amorf agregaların -> beta-sheet'lerin -> çekirdek sipariş ettiği -> küçük kararlı bir fibril veya protofilamentin hızlı bir şekilde büyümesiyle konformasyonel bir dönüşüm süreci olarak ortaya çıktı. Simülasyonlarımızda fibril büyümesi, her bir beta sayfasının sonuna bireysel peptidler ekleyerek fibrilin büyüdüğü hem beta-sheet uzamasını hem de fibrilin yan tarafına zaten oluşturulmuş beta-sheet'leri ekleyerek büyüdüğü yan eklemeyi içeriyordu. Fibril oluşumunun başlangıç hızı artan konsantrasyon ile artmış ve artan sıcaklık ile azalmıştır.

Özgün kaynak özetini okuyun

Ordered beta-sheet complexes, termed amyloid fibrils, are the underlying structural components of the intra- and extracellular fibrillar protein deposits that are associated with a variety of human diseases, including Alzheimer's, Parkinson's, and the prion diseases. In this work, we investigated the kinetics of fibril formation using our newly developed off-lattice intermediate resolution model, PRIME. The model is simple enough to allow the treatment of large multichain systems while maintaining a fairly realistic description of protein dynamics without built-in bias toward any conformation when used in conjunction with constant temperature discontinuous molecular dynamics, a fast alternative to conventional molecular dynamics. Simulations were performed on systems containing 48-96 model Ac-KA14K-NH2 peptides. We found that fibril formation for polyalanines incorporate features that are characteristic of three models, the templated assembly, nucleated polymerization, and nucleated conformational conversion models, but that none of them gave a completely satisfactory description of the simulation kinetics. Fibril formation was nucleation-dependent, occurring after a lag time that decreased with increasing peptide concentration and increased with increasing temperature. Fibril formation appeared to be a conformational conversion process in which small amorphous aggregates --> beta-sheets --> ordered nucleus --> subsequent rapid growth of a small stable fibril or protofilament. Fibril growth in our simulations involved both beta-sheet elongation, in which the fibril grew by adding individual peptides to the end of each beta-sheet, and lateral addition, in which the fibril grew by adding already formed beta-sheets to its side. The initial rate of fibril formation increased with increasing concentration and decreased with increasing temperature.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.