Dequalinium-induced protofibril formation of alpha-synuclein.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

alfa-Synüklein, substantia nigra pars compakta'nın dejenere dopaminerjik nöronlarında bulunan Parkinson hastalığının patolojik bir imzası olan Lewy cisimlerinin ana bileşenidir. Çözünmeyen fibriler protein birikimini üreten amiloidozun nörodejeneratif bozuklukta gözlenen hücre ölümünden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Amiloid oluşumuna yönelik bir kontrol stratejisi geliştirmek için, 1,1'-(1,10-decanediyl)-bis-[4-a-mino-2-methylquinolinium] (dequalinium), alfa-sinüklein ile spesifik moleküler etkileşimi açısından seçildi ve incelendi. Protein, N-[2-hidroksi-1,1-bis (hidroksimetil) etil] glisin / SDS-PAGE'de N-(etoxycarbonyl)-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline'in bir bağlantı reaktifinin varlığında merdiven oluşumuna yol açan dequalinium tarafından kendi kendine oligomerize edildi. Dequaliniumun iki katyonik 4-aminokinaldinyum halkalı çift başlı yapısının, proteinin kendi kendine oligomerizasyonu için kritik olduğu gösterilmiştir. Dequalinium bağlanma bölgesi, proteinin asidik C-terminal bölgesinde yaklaşık 5.5 annelik bir ayrışma sabiti ile yer alıyordu. Bileşik tarafından indüklenen protein kendi kendine oligomerizasyonu, amiloidlere dönüşmeden önce alfa-sinükleinin protofibril oluşumuna neden olmuştur. Protofibrillerin lipozomların zar sağlamlığını etkilediği ve ayrıca insan nöroblastom hücrelerinin hücre canlılığını etkilediği gösterilmiştir. Ek olarak, alfa-sinüklein aşırı eksprese eden hücrelerin dequalinium tedavisi önemli bir hücre ölümü uyguladı. Bu nedenle, dequalinium'un alfa-sinükleinin amiloid oluşumuyla ilgili toksik mekanizmaları değerlendirmek için moleküler bir sonda olarak kullanılabileceğini düşünmek yerinde olacaktır. Sonuç olarak, bileşik Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere alfa-sinükleinopatilere yönelik terapötik ve önleyici stratejiler geliştirmek için kullanılabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

alpha-Synuclein is the major constituent of Lewy bodies, a pathological signature of Parkinson disease, found in the degenerating dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta. Amyloidosis generating the insoluble fibrillar protein deposition has been considered to be responsible for the cell death observed in the neurodegenerative disorder. In order to develop a controlling strategy toward the amyloid formation, 1,1'-(1,10-decanediyl)-bis-[4-a-mino-2-methylquinolinium] (dequalinium), was selected and examined in terms of its specific molecular interaction with alpha-synuclein. The protein was self-oligomerized by dequalinium, which gave rise to the ladder formation on N-[2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)ethyl]glycine/SDS-PAGE in the presence of a coupling reagent of N-(ethoxycarbonyl)-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline. The double-headed structure of dequalinium with the two cationic 4-aminoquinaldinium rings was demonstrated to be critical for the protein self-oligomerization. The dequalinium-binding site was located on the acidic C-terminal region of the protein with an approximate dissociation constant of 5.5 mum. The protein self-oligomerization induced by the compound has resulted in the protofibril formation of alpha-synuclein before it has developed into amyloids. The protofibrils were demonstrated to affect the membrane intactness of liposomes, and they have also been shown to influence cell viability of human neuroblastoma cells. In addition, dequalinium treatment of the alpha-synuclein-overexpressing cells exerted a significant cell death. Therefore, it is pertinent to consider that dequalinium could be used as a molecular probe to assess toxic mechanisms related to the amyloid formation of alpha-synuclein. Ultimately, the compound could be employed to develop therapeutic and preventive strategies toward alpha-synucleinopathies including Parkinson disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.