Parkin-deficient mice are not more sensitive to 6-hydroxydopamine or methamphetamine neurotoxicity.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka planOtozomal resesif çocuk parkinsonizmi (AR-JP), parkin genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu da bir E3 ubiquitin-protein ligaz kodlar. Parkin, proteazmal bozulma için yanlış katlanmış veya oksidatif olarak zarar görmüş proteinleri hedef alarak dopaminerjik nöronları toksik hakaretlerden korumak için kritik olduğu düşünülmektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, parkin'in hedefli silmeleri olan fareler, parkinsonizmin sağlam davranışsal veya patolojik belirtilerini tekrarlamaz. Parkin'in nörotoksik hakaretlere karşı korunduğu düşünüldüğünden, Parkin eksikliği olan farelerin parkinsonizm geliştirmemesinin nedeninin uygun çevresel tetikleyicilere maruz kalmamaları olduğunu varsaymıştık. Bu olasılığı test etmek için, Parkin eksikliği olan farelere ya metamfetamin (METH) ya da 6-hidroksidopamin (6-OHDA) nörotoksik rejimlerle meydan okuduk. Parkin fonksiyonu METH ve 6-OHDA toksisitesine dahil olan birçok yola bağlı olduğu için, Parkin eksikliği olan farelerin bu ajanların nörotoksik etkilerine daha duyarlı olacağını tahmin ettik.SonuçlarYaşlı Parkin eksikliği olan farelerde oksidatif stres, ubiquitin disfonksiyonu veya striatal dopamin nöron terminallerinin dejenerasyonu ile tutarlı hiçbir belirti bulamadık. Dahası, davranışsal, nörokimyasal ve immünoblot analizlerinden elde edilen sonuçlar, Parkin eksikliği olan farelerin, METH veya 6-OHDA ile tedaviden sonra dopaminerjik nörotoksisiteye daha duyarlı olmadığını göstermektedir.Sonuçlarımız, Parkin eksikliği olan farelerde sağlam bir parkinsonian fenotipin bulunmamasının, METH veya 6-OHDA'ya benzer etki mekanizmalarına sahip çevresel tetikleyicilere maruz kalmamasından kaynaklanmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, parkin eksikliği olan fareler, farklı etki mekanizmalarına sahip olan rotenon veya MPTP gibi diğer nörotoksinler için daha duyarlı olabilir; bu nedenle, parkin eksikliği olan farelerde parkinsonizmi hızlandıran koşulların tanımlanması, bu modelin faydasını artıracak ve AR-JP mekanizmasına dair fikir sağlayacaktır. Alternatif olarak, parkin eksikliği olan farelerde parkinsonizm yokluğunun, insan ve fare Parkin'in işlevi arasındaki temel farklılıkları veya insanlarda bulunmayan farede gereksiz bir E3 ubiquitin-protein ligazın varlığını yansıtabileceği mümkün olmaya devam etmektedir. Bu nedenle, parkin eksikliği olan farelerin neden parkinsonizm belirtileri göstermediğini anlamak için ek çalışmalar gereklidir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundAutosomal recessive juvenile parkinsonism (AR-JP) is caused by mutations in the parkin gene which encodes an E3 ubiquitin-protein ligase. Parkin is thought to be critical for protecting dopaminergic neurons from toxic insults by targeting misfolded or oxidatively damaged proteins for proteasomal degradation. Surprisingly, mice with targeted deletions of parkin do not recapitulate robust behavioral or pathological signs of parkinsonism. Since Parkin is thought to protect against neurotoxic insults, we hypothesized that the reason Parkin-deficient mice do not develop parkinsonism is because they are not exposed to appropriate environmental triggers. To test this possibility, we challenged Parkin-deficient mice with neurotoxic regimens of either methamphetamine (METH) or 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Because Parkin function has been linked to many of the pathways involved in METH and 6-OHDA toxicity, we predicted that Parkin-deficient mice would be more sensitive to the neurotoxic effects of these agents.ResultsWe found no signs consistent with oxidative stress, ubiquitin dysfunction, or degeneration of striatal dopamine neuron terminals in aged Parkin-deficient mice. Moreover, results from behavioral, neurochemical, and immunoblot analyses indicate that Parkin-deficient mice are not more sensitive to dopaminergic neurotoxicity following treatment with METH or 6-OHDA.ConclusionOur results suggest that the absence of a robust parkinsonian phenotype in Parkin-deficient mice is not due to the lack of exposure to environmental triggers with mechanisms of action similar to METH or 6-OHDA. Nevertheless, Parkin-deficient mice could be more sensitive to other neurotoxins, such as rotenone or MPTP, which have different mechanisms of action; therefore, identifying conditions that precipitate parkinsonism specifically in Parkin-deficient mice would increase the utility of this model and could provide insight into the mechanism of AR-JP. Alternatively, it remains possible that the absence of parkinsonism in Parkin-deficient mice could reflect fundamental differences between the function of human and mouse Parkin, or the existence of a redundant E3 ubiquitin-protein ligase in mouse that is not found in humans. Therefore, additional studies are necessary to understand why Parkin-deficient mice do not display robust signs of parkinsonism.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.