NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Daha önce alfa-sinükleinin nöronlarda koruyucu bir anti-apoptotik fenotip sergilediğini tespit ettik, esas olarak düşük regülatörlü p53 bağımlı kaspaz-3 aktivasyonu (Alves da Costa, C., Ancolio, K. ve Checler, F. (2000) J. Biol. Chem. 275, 24065-24069; Alves da Costa, C., Paitel, E., Vincent, B. ve Checler, F. (2002) J. Biol. Chem. 277, 50980-50984). Bu fonksiyon Parkinson hastalığı bağlantılı patojenik mutasyonlar ve dopaminerjik toksin, 6-hidroksidopamin (6OH-DOPA) (Alves da Costa, C., Paitel, E., Vincent, B. ve Checler, F. (2002) J. Biol. Chem. 277, 50980-50984). Bununla birlikte, 6OH-DOPA'nın alfa-sinüklein fonksiyonuna müdahale ettiği mekanizmalar belirsiz kaldı. Burada 6OH-DOPA'nın alfa-sinüklein aracılı anti-apoptotik fonksiyonu bozulmasını değiştirerek önlediğini gösterdik. Böylece, TSM1 nöronlarının ve SH-SY5Y nöroblastom hücrelerinin 6OH-DOPA tedavisi endojen alfa-sinüklein benzeri immünoreaktiviteyi arttırır ve saflaştırılmış 20 S proteazom ile endojen ve rekombinant alfa-sinükleinlerin katabolizmasını inhibe eder. Ayrıca, 6OH-DOPA'nın TSM1 ve SH-SY5Y hücrelerinde endojen proteazmal aktiviteyi doğrudan inhibe ettiğini ve ayrıca in vitro saflaştırılmış proteazom aktivitesini engellediğini gösterdik. Bu inhibitör etkisi anti-oksidan fenil-N-bütilnitron tarafından önlenebilir. Ayrıca 6OH-DOPA'nın in vitro rekombinant alfa-sinüklein agregasyonunu tetiklediğini belirledik. Bu nedenle, 6OH-DOPA'nın proteazomal bozulmasını engelleyerek alfa-sinüklein anti-apoptotik fenotipi ortadan kaldırdığı, böylece hücre içi konsantrasyonunu ve potansiyel agregasyon eğilimini arttırdığı sonucuna varıyoruz, ikinci fenomen doğrudan 6OH-DOPA tarafından şiddetleniyor. İlginç bir şekilde, Parkinson hastalığı benzeri patolojinin bir başka toksin indükleyicisi olan 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP(+)), alfa-sinüklein koruyucu işlevini etkilemez ve rekombinant alfa-sinükleinin birleşmesini tetiklemez. Ayrıca, MPP(+) hücresel proteazom aktivitesini değiştirmez ve toksinin sadece yüksek konsantrasyonları fenil-N-bütilnitrona duyarsız kalan bir mekanizma ile saflaştırılmış 20 S proteazonu etkiler. 6OH-DOPA ve MPP(+)'nin alfa-sinüklein fonksiyonu üzerindeki belirgin şekilde belirgin etkileri, Parkinson hastalığı patolojisi ve bu patolojiyi taklit eden hayvan modelleri ile ilgili olarak tartışılmaktadır.
Özgün kaynak özetini okuyun
We established previously that alpha-synuclein displayed a protective anti-apoptotic phenotype in neurons, mainly by down-regulating p53-dependent caspase-3 activation (Alves da Costa, C., Ancolio, K., and Checler, F. (2000) J. Biol. Chem. 275, 24065-24069; Alves da Costa, C., Paitel, E., Vincent, B., and Checler, F. (2002) J. Biol. Chem. 277, 50980-50984). This function was abolished by Parkinson disease-linked pathogenic mutations and by the dopaminergic toxin, 6-hydroxydopamine (6OH-DOPA) (Alves da Costa, C., Paitel, E., Vincent, B., and Checler, F. (2002) J. Biol. Chem. 277, 50980-50984). However, the mechanisms by which 6OH-DOPA interfered with alpha-synuclein function remained unclear. Here we showed that 6OH-DOPA prevents alpha-synuclein-mediated anti-apoptotic function by altering its degradation. Thus, 6OH-DOPA treatment of TSM1 neurons and SH-SY5Y neuroblastoma cells enhances endogenous alpha-synuclein-like immunoreactivity and inhibits the catabolism of endogenous and recombinant alpha-synucleins by purified 20 S proteasome. Furthermore, we demonstrated that 6OH-DOPA directly inhibits endogenous proteasomal activity in TSM1 and SH-SY5Y cells and also blocks purified proteasome activity in vitro. This inhibitory effect can be prevented by the anti-oxidant phenyl-N-butylnitrone. We also established that 6OH-DOPA triggers the aggregation of recombinant alpha-synuclein in vitro. Therefore, we conclude that 6OH-DOPA abolishes alpha-synuclein anti-apoptotic phenotype by inhibiting its proteasomal degradation, thereby increasing its intracellular concentration and potential propensity to aggregation, the latter phenomenon being directly exacerbated by 6OH-DOPA itself. Interestingly, 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP(+)), another toxin inducer of Parkinson disease-like pathology, does not affect alpha-synuclein protective function and fails to trigger aggregation of recombinant alpha-synuclein. Furthermore, MPP(+) does not alter cellular proteasomal activity, and only high concentrations of the toxin affect purified 20 S proteasome by a mechanism that remains insensitive to phenyl-N-butylnitrone. The drastically distinct effects of 6OH-DOPA and MPP(+) on alpha-synuclein function are discussed with respect to Parkinson disease pathology and animal models mimicking this pathology.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.