FTDP-17 mutations compromise the ability of tau to regulate microtubule dynamics in cells.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Sinirsel mikrotübüle bağlı protein Tau, doğrudan mikrotübüllere bağlanır ve dinamik davranışlarını düzenler. Sinir sisteminin normal gelişimi, bakımı ve işlevi için gerekli olmasının yanı sıra Tau, Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir. FTDP-17 olarak bilinen bir grup nörodejeneratif demans (kromozom 17'ye bağlı Parkinsonizm ile fronto-temporal demans) genetik olarak tau genindeki mutasyonlarla doğrudan bağlantılıdır ve Tau'nun işlevsizliğinin nöronal hücre ölümüne ve bunamaya neden olabileceğini gösterir. Bu mutasyonlar ya Tau'daki amino asit ikamelerinde ya da değiştirilmiş Tau mRNA eklenmelerinde, vahşi tip 3-tekrar ve 4-tekrar Tau izoformlarının ekspresyon oranını çarpıtır. Yabani tip Tau mikrotübül dinamiklerini düzenlediğinden, Tau aracılı nörodejenerasyonun altında yatan olası bir mekanizma mikrotübül davranışının anormal düzenlenmesidir. Bu çalışmada, normal ve mutasyona uğramış Tau proteinini floresan tubulini ifade eden kültürlü hücrelere mikroenjekte ettik ve bireysel mikrotübüllerin dinamik istikrarsızlığı üzerindeki etkilerini ölçtük. FTDP-17 amino asit ikamelerinin G272V (hem 3-tekrar hem de 4-tekrar Tau bağlamlarında), DeltaK280 ve P301L'nin hepsinin vahşi tip Tau'ya göre dinamik istikrarsızlığı düzenlemek için belirgin şekilde azaltılmış yetenekler sergilediğini bulduk. Buna karşılık, FTDP-17 R406W mutasyonu (Tau'nun mikrotübül bağlanma alanı dışındaki düzenleyici bir bölgede haritalanan) 3-tekrar veya 4-tekrar Tau'nun mikrotübül dinamiklerini düzenleme yeteneğini önemli ölçüde değiştirmedi. Genel olarak, bu veriler, Tau'daki hem amino asit ikamelerinin hem de değiştirilmiş mRNA birleştirmesinin, Tau'nun mikrotübül dinamiklerini düzgün bir şekilde düzenleme yeteneğini azaltarak nörodejenerasyona yol açtığı bir işlev kaybı modeli ile tutarlıdır.

Özgün kaynak özetini okuyun

The neural microtubule-associated protein Tau binds directly to microtubules and regulates their dynamic behavior. In addition to being required for normal development, maintenance, and function of the nervous system, Tau is associated with several neurodegenerative diseases, including Alzheimer disease. One group of neurodegenerative dementias known as FTDP-17 (fronto-temporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17) is directly linked genetically to mutations in the tau gene, demonstrating that Tau misfunction can cause neuronal cell death and dementia. These mutations result either in amino acid substitutions in Tau or in altered Tau mRNA splicing that skews the expression ratio of wild-type 3-repeat and 4-repeat Tau isoforms. Because wild-type Tau regulates microtubule dynamics, one possible mechanism underlying Tau-mediated neurodegeneration is aberrant regulation of microtubule behavior. In this study, we microinjected normal and mutated Tau protein into cultured cells expressing fluorescent tubulin and measured the effects on the dynamic instability of individual microtubules. We found that the FTDP-17 amino acid substitutions G272V (in both 3-repeat and 4-repeat Tau contexts), DeltaK280, and P301L all exhibited markedly reduced abilities to regulate dynamic instability relative to wild-type Tau. In contrast, the FTDP-17 R406W mutation (which maps in a regulatory region outside the microtubule binding domain of Tau) did not significantly alter the ability of 3-repeat or 4-repeat Tau to regulate microtubule dynamics. Overall, these data are consistent with a loss-of-function model in which both amino acid substitutions and altered mRNA splicing in Tau lead to neurodegeneration by diminishing the ability of Tau to properly regulate microtubule dynamics.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.