PINK1 protects against oxidative stress by phosphorylating mitochondrial chaperone TRAP1.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

PTEN indüklenmiş putatif kinaz 1 (PINK1) genindeki mutasyonlar Parkinson hastalığının (PD) otozomal resesif bir formuna neden olur. Şimdiye kadar PINK1'in substratları bildirilmemiştir ve PINK1 mutasyonlarının nörodejenerasyona yol açtığı mekanizma bilinmemektedir. Burada, PINK1 kinaz için hücresel bir substrat olarak ısı şoku proteini 75 (Hsp75) olarak da bilinen bir mitokondriyal moleküler şaperon olan TNF reseptörü ile ilişkili protein 1 (TRAP1)'in tanımlanmasını bildiriyoruz. PINK1, mitokondride TRAP1 ile bağlanır ve colocalize olur ve TRAP1'i hem in vitro hem de in vivo fosforile eder. PINK1'in oksidatif stres kaynaklı hücre ölümüne karşı mitokondriden sitokrom c salınımını bastırarak koruduğunu ve PINK1'in bu koruyucu etkisinin TRAP1'i fosforilatlamak için kinaz aktivitesine bağlı olduğunu gösteriyoruz. Dahası, PINK1'in TRAP1 fosforilasyonunu ve hücre hayatta kalmasını teşvik etme yeteneğinin PD bağlantılı PINK1 G309D, L347P ve W437X mutasyonları tarafından bozulduğunu görüyoruz. Bulgularımız, PINK1'in oksidatif stres kaynaklı apoptozu önlemek ve PD patogenezindeki bu mitokondriyal yolun disregülasyonunu inhibe etmek için aşağı akım efektör TRAP1'i fosforile ettiği yeni bir yol önermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mutations in the PTEN induced putative kinase 1 (PINK1) gene cause an autosomal recessive form of Parkinson disease (PD). So far, no substrates of PINK1 have been reported, and the mechanism by which PINK1 mutations lead to neurodegeneration is unknown. Here we report the identification of TNF receptor-associated protein 1 (TRAP1), a mitochondrial molecular chaperone also known as heat shock protein 75 (Hsp75), as a cellular substrate for PINK1 kinase. PINK1 binds and colocalizes with TRAP1 in the mitochondria and phosphorylates TRAP1 both in vitro and in vivo. We show that PINK1 protects against oxidative-stress-induced cell death by suppressing cytochrome c release from mitochondria, and this protective action of PINK1 depends on its kinase activity to phosphorylate TRAP1. Moreover, we find that the ability of PINK1 to promote TRAP1 phosphorylation and cell survival is impaired by PD-linked PINK1 G309D, L347P, and W437X mutations. Our findings suggest a novel pathway by which PINK1 phosphorylates downstream effector TRAP1 to prevent oxidative-stress-induced apoptosis and implicate the dysregulation of this mitochondrial pathway in PD pathogenesis.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.