Aberrant interaction between Parkinson disease-associated mutant UCH-L1 and the lysosomal receptor for chaperone-mediated autophagy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı (PD), en yaygın nörodejeneratif hareket bozukluğudur. Alfa-sinüklein proteininin miktarındaki bir artış PD'nin bir nedeni olabilir. Alfa-sinüklein, en azından kısmen şaperon aracılı otofaji (CMA) ile bozunur. Ubiquitin C-terminal hidrolaz L1'deki (UCH-L1) I93M mutasyonu ailesel PD ile ilişkilidir. Bununla birlikte, PD patogenezinde alfa-sinüklein ve UCH-L1 arasındaki ilişki büyük ölçüde belirsizliğini korumuştur. Bu çalışmada, UCH-L1'in fiziksel olarak CMA için lizozomal reseptör olan LAMP-2A ve CMA yolunun bileşenleri olarak işlev görebilen Hsc70 ve Hsp90 ile etkileşime girdiğini bulduk. Bu etkileşimler, I93M mutasyonu ile anormal bir şekilde geliştirildi ve UCH-L1'in monoubiquitin bağlanmasından bağımsızdı. Hücresiz bir sistemde UCH-L1, LAMP-2A'nın sitosolik bölgesi ile doğrudan etkileşime girdi. I93M UCH-L1'in hücrelerdeki ifadesi, alfa-sinüklein miktarında CMA inhibisyonu ile ilişkili artışı indükledi. Bulgularımız alfa-sinüklein ve UCH-L1 arasındaki moleküler bağlantılar hakkında yeni bilgiler sağlayabilir ve mutant UCH-L1'in CMA makineleriyle anormal etkileşiminin, en azından kısmen, I93M UCH-L1 ile ilişkili PD'nin patogenezinin altında olduğunu öne sürebilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Parkinson disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder. An increase in the amount of alpha-synuclein protein could constitute a cause of PD. Alpha-synuclein is degraded at least partly by chaperone-mediated autophagy (CMA). The I93M mutation in ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) is associated with familial PD. However, the relationship between alpha-synuclein and UCH-L1 in the pathogenesis of PD has remained largely unclear. In this study, we found that UCH-L1 physically interacts with LAMP-2A, the lysosomal receptor for CMA, and Hsc70 and Hsp90, which can function as components of the CMA pathway. These interactions were abnormally enhanced by the I93M mutation and were independent of the monoubiquitin binding of UCH-L1. In a cell-free system, UCH-L1 directly interacted with the cytosolic region of LAMP-2A. Expression of I93M UCH-L1 in cells induced the CMA inhibition-associated increase in the amount of alpha-synuclein. Our findings may provide novel insights into the molecular links between alpha-synuclein and UCH-L1 and suggest that aberrant interaction of mutant UCH-L1 with CMA machinery, at least partly, underlies the pathogenesis of PD associated with I93M UCH-L1.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.