Ziram causes dopaminergic cell damage by inhibiting E1 ligase of the proteasome.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığının etiyolojisi (PD) belirsizdir, ancak ubiquitin proteasome sisteminin (UPS) işlev bozukluğuna yol açan pestisitler gibi çevresel toksinleri içerebilir. Burada, ziramın ( UPS inhibitörü) göreceli toksisitesini ve dopaminerjik nöronlara analoglarını ölçtük ve hücre ölümünün mekanizmasını inceledik. UPS (26 S) aktivitesi, ziram ve ilgili bileşiklere maruz kaldıktan sonra hücre hatlarında ölçüldü. ziram da dahil olmak üzere dimetil- ve diethyllithiocarbamatlar güçlü UPS inhibitörleriydi. Birincil ventral mezensefalik kültürler ziram'a maruz kaldı ve hücre toksisitesi tirozin hidroksilaz (TH) ve NeuN antijeni için lekelenerek değerlendirildi. Ziram, TH+ nöronlarında ve alfa-sinüklein seviyelerinin yükselmesinde tercihli bir hasara neden oldu, ancak agrega oluşumunu artırmadı. Mekanik olarak, ziram, ubiquitin E1 ligazını inhibe ederek substratların hedeflenmesine müdahale ederek UPS işlevini değiştirdi. 2 hafta boyunca farelere uygulanan sodyum dimetilditiyokarbamat, kalıcı motor açıklarına ve striatal TH boyamada hafif bir azalmaya neden oldu, ancak nitral hücre kaybı olmadı. Bu sonuçlar, ziramın PD'nin etiyolojisinde yer alan önemli bir bozunma yolunu inhibe ederek in vitro olarak seçici dopaminerjik hücre hasarına neden olduğunu göstermektedir. Yaygın olarak kullanılan ditiyokarbamat fungisitlerine kronik maruz kalma, PD'nin gelişimine katkıda bulunabilir ve mekanizmasının aydınlatılması yeni bir potansiyel terapötik hedef belirleyecektir.

Özgün kaynak özetini okuyun

The etiology of Parkinson disease (PD) is unclear but may involve environmental toxins such as pesticides leading to dysfunction of the ubiquitin proteasome system (UPS). Here, we measured the relative toxicity of ziram (a UPS inhibitor) and analogs to dopaminergic neurons and examined the mechanism of cell death. UPS (26 S) activity was measured in cell lines after exposure to ziram and related compounds. Dimethyl- and diethyldithiocarbamates including ziram were potent UPS inhibitors. Primary ventral mesencephalic cultures were exposed to ziram, and cell toxicity was assessed by staining for tyrosine hydroxylase (TH) and NeuN antigen. Ziram caused a preferential damage to TH+ neurons and elevated alpha-synuclein levels but did not increase aggregate formation. Mechanistically, ziram altered UPS function through interfering with the targeting of substrates by inhibiting ubiquitin E1 ligase. Sodium dimethyldithiocarbamate administered to mice for 2 weeks resulted in persistent motor deficits and a mild reduction in striatal TH staining but no nigral cell loss. These results demonstrate that ziram causes selective dopaminergic cell damage in vitro by inhibiting an important degradative pathway implicated in the etiology of PD. Chronic exposure to widely used dithiocarbamate fungicides may contribute to the development of PD, and elucidation of its mechanism would identify a new potential therapeutic target.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.