NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkili genomik silmeler ve L166P nokta mutasyonu sitoprotektif DJ-1 proteininin kaybına yol açar. Diğer PD ile ilişkili nokta mutasyonlarının etkileri daha az açıktır. Burada, M26I mutasyonunun DJ-1 ifadesini, özellikle de boş bir arka planda (knockout fare embriyonik fibroblastları) azalttığını gösteriyoruz. Böylece homozigot M26I mutasyonu DJ-1 proteininin kaybına neden olur. Hücresel sonuçları belirlemek için, [M26I]DJ-1 için apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1 (ASK1) ve sitotoksisitenin ve sistematik olarak diğer tüm DJ-1 metiyonin ve sistin mutantlarının baskılanmasını ölçtük. Merkezi redoks alanının C106A mutasyonu, özellikle ASK1'e bağlanmayı ve DJ-1'in sitoprotektif aktivitesini kaldırdı. DJ-1, görünüşe göre Cys-106 bağlantılı karışık disülfürler aracılığıyla ASK1 sinyalozomuna dahil edildi. Tasarlanan yüksek dereceli oksidasyon taklit [C106DD]DJ-1 kovalent olmayan hidrojen peroksit yokluğunda bile ASK1'e bağlı ve kısmi sitoproteksiyonu sağladı. İlginç bir şekilde, periferik redoks bölgelerinin (C46A ve C53A) ve M26I'nin mutasyonları da kurucu ASK1 bağlanmasına yol açtı. Sitoprotektif [wt]DJ-1, ASK1 Nterminus'a (başka bir negatif düzenleyici, tioredoksin 1) bağlanırken, [M26I]DJ-1 anormal C-terminal site(ler)e bağlanır. Sonuç olarak, periferik sistein mutantları sitoprotektif aktiviteyi korurken, PD ile ilişkili mutant [M26I]DJ-1, ASK1 aktivitesini ve ölüm alanı ile ilişkili protein Daxx'in nükleer ihracatını baskılayamadı ve sitoproteksiyonu teşvik etmedi. Bu nedenle, DJ-1'in ASK1'e sitoprotektif bağlanması, merkezi redoks duyarlı Cys-106'ya bağlıdır ve periferik sistein kalıntıları ile modüle edilebilir. DJ-1'in oksidatif konformasyon değişikliklerindeki bozuklukların PD nörodejenerasyonuna katkıda bulunabileceğini düşünüyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson disease (PD)-associated genomic deletions and the destabilizing L166P point mutation lead to loss of the cytoprotective DJ-1 protein. The effects of other PD-associated point mutations are less clear. Here we demonstrate that the M26I mutation reduces DJ-1 expression, particularly in a null background (knockout mouse embryonic fibroblasts). Thus, homozygous M26I mutation causes loss of DJ-1 protein. To determine the cellular consequences, we measured suppression of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) and cytotoxicity for [M26I]DJ-1, and systematically all other DJ-1 methionine and cysteine mutants. C106A mutation of the central redox site specifically abolished binding to ASK1 and the cytoprotective activity of DJ-1. DJ-1 was apparently recruited into the ASK1 signalosome via Cys-106-linked mixed disulfides. The designed higher order oxidation mimicking [C106DD]DJ-1 non-covalently bound to ASK1 even in the absence of hydrogen peroxide and conferred partial cytoprotection. Interestingly, mutations of peripheral redox sites (C46A and C53A) and M26I also led to constitutive ASK1 binding. Cytoprotective [wt]DJ-1 bound to the ASK1 N terminus (which is known to bind another negative regulator, thioredoxin 1), whereas [M26I]DJ-1 bound to aberrant C-terminal site(s). Consequently, the peripheral cysteine mutants retained cytoprotective activity, whereas the PD-associated mutant [M26I]DJ-1 failed to suppress ASK1 activity and nuclear export of the death domain-associated protein Daxx and did not promote cytoprotection. Thus, cytoprotective binding of DJ-1 to ASK1 depends on the central redox-sensitive Cys-106 and may be modulated by peripheral cysteine residues. We suggest that impairments in oxidative conformation changes of DJ-1 might contribute to PD neurodegeneration.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.