Effect of Pin1 or microtubule binding on dephosphorylation of FTDP-17 mutant Tau.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere nörodejeneratif tüopatiler, mikrotübüle bağlı protein Tau'nun anormal hiperfosforilasyonu ile karakterizedir. Kromozom 17'ye (FTDP-17) bağlı parkinsonizm ile frontotemporal demans olarak bilinen bir grup tüopati, doğrudan gen tau mutasyonları ile ilişkilidir. Bununla birlikte, mutant Tau'nun hasta beyninde neden yüksek fosforile olduğu bilinmemektedir. In vivo yüksek fosforilasyon aksine, FTDP-17 Tau in vitro vahşi tip Tau daha az fosforile edilir. Fosforilasyon kinaz ve fosfataz faaliyetleri arasındaki bir denge olduğu için, mutant Tau proteinlerinin, P301L ve R406W'nin defosforilasyonunu araştırdık. Tau, Cdk5-p25 tarafından fosforile edildi ve sıçan beyin ekstraktlarında protein fosfatazları tarafından defosforile edildi. Vahşi tip Tau ile karşılaştırıldığında, R406W daha hızlı ve P301L daha yavaş defosforilleştirildi. İki boyutlu fosfopeptid harita analizi, R406W'nin daha hızlı defosforilasyonunun, defosforilasyona nispeten dirençli olan Ser-404'teki fosforilasyon eksikliğinden kaynaklandığını öne sürdü. Peptidil-prolil izomeraz Pin1 veya mikrotübül bağlanmasının vahşi tip Tau, P301L ve R406W in vitro defosforilasyon üzerindeki etkisini inceledik. Pin1, fosfo-Ser/Thr-Pro dizilerinin cis/trans izomerizasyonunu proteinlerin bir alt kümesinde katalizler. Yabani tip Tau'nun defosforilasyonu, Pin1-knockout farelerinin beyin ekstraktlarında azaltıldı ve bu azalma P301L ve R406W ile gözlenmedi. Öte yandan, mikrotübüllere bağlanma, vahşi tip ve mutant Tau proteinlerinin defosforilasyonunu neredeyse ortadan kaldırdı. Bu sonuçlar, Tau'nun mutasyonunun ve mikrotübüllerle olan ilişkisinin Tau'nun konformasyonunu değiştirebileceğini, böylece defosforilasyonu bastırabileceğini ve potansiyel olarak tauopathilerin etiyolojisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Neurodegenerative tauopathies, including Alzheimer disease, are characterized by abnormal hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein Tau. One group of tauopathies, known as frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17), is directly associated with mutations of the gene tau. However, it is unknown why mutant Tau is highly phosphorylated in the patient brain. In contrast to in vivo high phosphorylation, FTDP-17 Tau is phosphorylated less than wild-type Tau in vitro. Because phosphorylation is a balance between kinase and phosphatase activities, we investigated dephosphorylation of mutant Tau proteins, P301L and R406W. Tau phosphorylated by Cdk5-p25 was dephosphorylated by protein phosphatases in rat brain extracts. Compared with wild-type Tau, R406W was dephosphorylated faster and P301L slower. The two-dimensional phosphopeptide map analysis suggested that faster dephosphorylation of R406W was due to a lack of phosphorylation at Ser-404, which is relatively resistant to dephosphorylation. We studied the effect of the peptidyl-prolyl isomerase Pin1 or microtubule binding on dephosphorylation of wild-type Tau, P301L, and R406W in vitro. Pin1 catalyzes the cis/trans isomerization of phospho-Ser/Thr-Pro sequences in a subset of proteins. Dephosphorylation of wild-type Tau was reduced in brain extracts of Pin1-knockout mice, and this reduction was not observed with P301L and R406W. On the other hand, binding to microtubules almost abolished dephosphorylation of wild-type and mutant Tau proteins. These results demonstrate that mutation of Tau and its association with microtubules may change the conformation of Tau, thereby suppressing dephosphorylation and potentially contributing to the etiology of tauopathies.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.