NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka planAlfa-sinüklein geninin Missense mutasyonları ve çarpmaları otozomal dominant ailesel Parkinson hastalığına (PD) neden olur. alfa-Sinüklein proteini ayrıca PD'nin ayırt edici patolojik inklüzyonları olan Lewy cisimlerinin önemli bir bileşenidir. Bu nedenle, alfa-sinüklein ailesel ve sporadik PD'nin patogenezinde önemli bir rol oynar. in vivo alfa-sinüklein bağlantılı hastalığı modellemek için, çeşitli nöronal seçici heterolog promotör elementlerden vahşi tip veya mutant insan alfa-sinükleini eksprese eden transgenik fare modelleri geliştirilmiştir. Bu modeller, PD'nin bazı yönlerini andıran çeşitli davranışsal ve nöropatolojik özellikler sergilemektedir. Bununla birlikte, bu modellerin önemli bir eksikliği, PD'nin karakteristiği olan güçlü veya ilerici nigrostriyal dopaminerjik nöronal dejenerasyonun gözlenen eksikliğidir.SonuçlarA53T, E46K veya C-terminal olarak kesilmiş (1-119) insan alfa-sinüklein patolojik varyantlarını endojen murine ROSA26r promote eden koşullu alfa-sinüklein transgenik fareler geliştirdik. Bu fareleri kullanarak, bu alfa-sinüklein varyantlarının, yaşla birlikte nitral dopaminerjik nöronların bütünlüğü ve canlılığı üzerindeki ifadesini değerlendirdik. A53T alfa-sinüklein veya kesikli alfaSyn119'un 12 aya kadar nigrostriyal yol dopaminerjik nöronlarda seçici olarak ekspresyonu, bu farelerde dopaminerjik nöronal kaybı hızlandıramaz. Bununla birlikte, 12 aya kadar nitral dopaminerjik nöronlarda alfaSyn119 ifadesi, striatal dopamin ve metabolitlerinin seviyelerinde diğer ince nörokimyasal değişikliklerle birlikte belirgin bir azalmaya neden olur.ConclusionPD'nin potansiyel yeni bir fare modeli olarak nigrostriatal dopaminerjik nöronlara seçici olarak yönlendirilen transgen ekspresyonlu yeni koşullu alfa-sinüklein transgenik fareler geliştirdik ve değerlendirdik. Verilerimiz, C-terminal olarak kesilmiş alfa-sinüklein türlerinin in vivodaki patofizyolojik alakasını desteklemektedir. AlfaSyn119'un fare nigrostriatal dopaminerjik yolundaki ifadesi, striatal dopamin tükenmesinin yararlı bir modelini sağlayabilir ve potansiyel olarak, nöronal kayıptan önce gözlemlenen dopaminerjik nöronal fonksiyondaki en eski derangementlerin PD'nin presemptomatik bir modelini sağlayabilir. Bu koşullu alfa-sinüklein transgenik fareler, alfa-sinüklein patolojik varyantlarının yaşa bağlı etkilerini nigrostriyal dopaminerjik yolun veya diğer spesifik nöronal popülasyonların işlevi üzerine değerlendirmek ve parçalamak için yeni araçlar sağlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundMissense mutations and multiplications of the alpha-synuclein gene cause autosomal dominant familial Parkinson's disease (PD). alpha-Synuclein protein is also a major component of Lewy bodies, the hallmark pathological inclusions of PD. Therefore, alpha-synuclein plays an important role in the pathogenesis of familial and sporadic PD. To model alpha-synuclein-linked disease in vivo, transgenic mouse models have been developed that express wild-type or mutant human alpha-synuclein from a variety of neuronal-selective heterologous promoter elements. These models exhibit a variety of behavioral and neuropathological features resembling some aspects of PD. However, an important deficiency of these models is the observed lack of robust or progressive nigrostriatal dopaminergic neuronal degeneration that is characteristic of PD.ResultsWe have developed conditional alpha-synuclein transgenic mice that can express A53T, E46K or C-terminally truncated (1-119) human alpha-synuclein pathological variants from the endogenous murine ROSA26 promoter in a Cre recombinase-dependent manner. Using these mice, we have evaluated the expression of these alpha-synuclein variants on the integrity and viability of nigral dopaminergic neurons with age. Expression of A53T alpha-synuclein or truncated alphaSyn119 selectively in nigrostriatal pathway dopaminergic neurons for up to 12 months fails to precipitate dopaminergic neuronal loss in these mice. However, alphaSyn119 expression in nigral dopaminergic neurons for up to 12 months causes a marked reduction in the levels of striatal dopamine and its metabolites together with other subtle neurochemical alterations.ConclusionWe have developed and evaluated novel conditional alpha-synuclein transgenic mice with transgene expression directed selectively to nigrostriatal dopaminergic neurons as a potential new mouse model of PD. Our data support the pathophysiological relevance of C-terminally truncated alpha-synuclein species in vivo. The expression of alphaSyn119 in the mouse nigrostriatal dopaminergic pathway may provide a useful model of striatal dopamine depletion and could potentially provide a presymptomatic model of PD perhaps representative of the earliest derangements in dopaminergic neuronal function observed prior to neuronal loss. These conditional alpha-synuclein transgenic mice provide novel tools for evaluating and dissecting the age-related effects of alpha-synuclein pathological variants on the function of the nigrostriatal dopaminergic pathway or other specific neuronal populations.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.