NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Leber'in kalıtsal optik nöropatisi (LHON), tamamlanmamış penetransı hem genetik hem de çevresel faktörlere atfedilen karmaşık I alt birimi genlerindeki mitokondriyal DNA (mtDNA) nokta mutasyonları nedeniyle anne tarafından kalıtsal bir körleşme hastalığıdır. Gerçekten de, haplogrup J olarak tanımlanan mtDNA arka planının 11778/ND4 ve 14484/ND6 mutasyonlarının penetransını arttırdığı bilinmektedir. Son zamanlarda, n-heksan'a profesyonel maruz kalmanın LHON için eksojen bir tetikleyici olarak hareket edebileceği de belgelenmiştir. Bu nedenle, burada n-heksan nörotoksik metabolitinin 2,5-heksanedyon (2,5-HD) hücre canlılığı ve farklı hücre modellerinin mitokondriyal fonksiyonu (sibridler ve fibroblastlar) üzerindeki etkisini araştırıyoruz. MtDNA'ları tamamen sıralanmış olan kontrol ve LHON sibridleri ve fibroblastların canlılığı MTT tahlili kullanılarak değerlendirildi. Karmaşık I substratları tarafından yönlendirilen mitokondriyal ATP sentez oranı, lusiferin / lusiferaz yöntemi ile belirlendi. 2.5-HD ile kuluçka, kontrolde ve LHON hücrelerinde maksimum canlılık kaybına neden oldu. Bu bileşiğin toksik etkisi, mtDNA arka planına bakılmaksızın kontrol hücrelerinde benzerdi. Aksine, haplogrup J üzerinde 11778/ND4 veya 14484/ND6 mutasyonunu taşıyan LHON hücrelerinde 2.5-HD indüklenmiş hücre ölümüne karşı duyarlılık büyük ölçüde artarken, haplogrup U ve H ile ilişkili 11778/ND4 mutasyonu hücre hayatta kalmasını önemli ölçüde geliştirdi. Haplogroup U üzerindeki 11778/ND4 mutasyonu, karmaşık I bağımlı ATP sentezinin 2.5-HD tarafından inhibisyonuna da daha dirençliydi. Sonuç olarak, bu çalışma mtDNA haplogruplarının LHON hücrelerinin yanıtını 2.5-HD'ye modüle ettiğini göstermektedir. Özellikle haplogrup J, hücreleri toksik etkisine karşı daha hassas hale getirir. Bu, bir mtDNA arka planının çevresel bir faktörle etkileşime girerek rol oynadığının ve 2.5-HD'nin LHON'da görme kaybı için bir risk unsuru olabileceğinin ilk kanıtıdır. Bu ilke kanıtı, Parkinson hastalığı gibi diğer nörodejeneratif bozukluklar için geniş etkilere sahiptir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) is a maternally inherited blinding disease due to mitochondrial DNA (mtDNA) point mutations in complex I subunit genes, whose incomplete penetrance has been attributed to both genetic and environmental factors. Indeed, the mtDNA background defined as haplogroup J is known to increase the penetrance of the 11778/ND4 and 14484/ND6 mutations. Recently it was also documented that the professional exposure to n-hexane might act as an exogenous trigger for LHON. Therefore, we here investigate the effect of the n-hexane neurotoxic metabolite 2,5-hexanedione (2,5-HD) on cell viability and mitochondrial function of different cell models (cybrids and fibroblasts) carrying the LHON mutations on different mtDNA haplogroups. The viability of control and LHON cybrids and fibroblasts, whose mtDNAs were completely sequenced, was assessed using the MTT assay. Mitochondrial ATP synthesis rate driven by complex I substrates was determined with the luciferine/luciferase method. Incubation with 2,5-HD caused the maximal loss of viability in control and LHON cells. The toxic effect of this compound was similar in control cells irrespective of the mtDNA background. On the contrary, sensitivity to 2,5-HD induced cell death was greatly increased in LHON cells carrying the 11778/ND4 or the 14484/ND6 mutation on haplogroup J, whereas the 11778/ND4 mutation in association with haplogroups U and H significantly improved cell survival. The 11778/ND4 mutation on haplogroup U was also more resistant to inhibition of complex I dependent ATP synthesis by 2,5-HD. In conclusion, this study shows that mtDNA haplogroups modulate the response of LHON cells to 2,5-HD. In particular, haplogroup J makes cells more sensitive to its toxic effect. This is the first evidence that an mtDNA background plays a role by interacting with an environmental factor and that 2,5-HD may be a risk element for visual loss in LHON. This proof of principle has broad implications for other neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.