Dopamine neuron stimulating actions of a GDNF propeptide.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Glial hücre hattı türevi nörotrofik faktör (GDNF) gibi arka planNeurotrofik faktörler, hayvan modellerinde ve bazı Parkinson hastalığı (PD) klinik çalışmalarında hasarlı veya ölmekte olan dopamin nöronlarının korunması ve restorasyonu için büyük umut vaat etmiştir. Bununla birlikte, nörotrofik faktörlerin beyne verilmesi, büyük boyutları ve zayıf biyo-dağıtımları nedeniyle zordur. Ek olarak, daha etkili trofik faktörlerin geliştirilmesi, sentez ve yapısal modifikasyonun zorluğu ile engellenir. Biyoyararlanımı geliştirmek için sentezlenmesi ve değiştirilmesi kolay nörotrofik eylemlere sahip küçük moleküller gereklidir. Metodlar ve bulgularBurada proGDNF etki alanından 11-mer peptid olan dopamin nöron uyarıcı peptid-11'in (DNSP-11) nörobiyolojik eylemlerini sunuyoruz. In vitro, DNSP-11, fetal mezensefalik nöronların hayatta kalmasını destekler, hem hayatta kalan hücrelerin sayısını hem de neuritik dış büyümeyi arttırır. MN9D hücrelerinde, DNSP-11 dopaminerjik nörotoksin 6-hidroksidopamin (6-OHDA) kaynaklı hücre ölümüne karşı korur, TUNEL-pozitif hücreleri ve kaspaz-3 aktivitesini önemli ölçüde azaltır. In vivo, normal yetişkin sıçan substantia nigra içine DNSP-11 tek enjeksiyonu hızla nöronlara alınır ve 28 güne kadar dopamin ve metabolitlerinin dinlenme seviyelerini arttırır. Özellikle, DNSP-11, apomorfin kaynaklı rotasyonel davranışı önemli ölçüde iyileştirir ve substantia nigra'daki dopamin ve dopamin metabolit doku seviyelerini bir sıçan modelinde arttırır. GDNF'den farklı olarak, DNSP-11'in besin eksikliği çeken dopaminerjik B65 hücrelerinde staurosporine- ve gramicidin kaynaklı sitotoksisiteyi bloke ettiği bulundu ve nöroprotektif etkileri, mitokondriden sitokrom c'nin salınmasını önlemeyi içeriyordu.Koleksiyonsal olarak, DNSP-11'in GDNF'ye benzer güçlü nörotrofik eylemler sergilediğini ve onu terapötik bir PD için uygun bir aday haline getirdiğini bu veriyi destekliyor. Bununla birlikte, muhtemelen GFRalpha1 reseptörünü doğrudan içermeyen yollar aracılığıyla sinyaller verir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundNeurotrophic factors, such as glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), have shown great promise for protection and restoration of damaged or dying dopamine neurons in animal models and in some Parkinson's disease (PD) clinical trials. However, the delivery of neurotrophic factors to the brain is difficult due to their large size and poor bio-distribution. In addition, developing more efficacious trophic factors is hampered by the difficulty of synthesis and structural modification. Small molecules with neurotrophic actions that are easy to synthesize and modify to improve bioavailability are needed.Methods and findingsHere we present the neurobiological actions of dopamine neuron stimulating peptide-11 (DNSP-11), an 11-mer peptide from the proGDNF domain. In vitro, DNSP-11 supports the survival of fetal mesencephalic neurons, increasing both the number of surviving cells and neuritic outgrowth. In MN9D cells, DNSP-11 protects against dopaminergic neurotoxin 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced cell death, significantly decreasing TUNEL-positive cells and levels of caspase-3 activity. In vivo, a single injection of DNSP-11 into the normal adult rat substantia nigra is taken up rapidly into neurons and increases resting levels of dopamine and its metabolites for up to 28 days. Of particular note, DNSP-11 significantly improves apomorphine-induced rotational behavior, and increases dopamine and dopamine metabolite tissue levels in the substantia nigra in a rat model of PD. Unlike GDNF, DNSP-11 was found to block staurosporine- and gramicidin-induced cytotoxicity in nutrient-deprived dopaminergic B65 cells, and its neuroprotective effects included preventing the release of cytochrome c from mitochondria.ConclusionsCollectively, these data support that DNSP-11 exhibits potent neurotrophic actions analogous to GDNF, making it a viable candidate for a PD therapeutic. However, it likely signals through pathways that do not directly involve the GFRalpha1 receptor.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.