GTPase activity plays a key role in the pathobiology of LRRK2.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki mutasyonlar geç başlangıçlı, otozomal-dominant, ailesel Parkinson hastalığı (PD) ile ilişkilidir ve ayrıca sporadik hastalığa katkıda bulunur. LRRK2 geni, fonksiyonel Roc GTPaz ve protein kinaz etki alanları da dahil olmak üzere birden fazla etki alanına sahip büyük bir proteini kodlar. LRRK2'deki mutasyonlar, büyük olasılıkla toksik bir işlev kazanımı mekanizması yoluyla hastalığa neden olur. Kültürlü birincil nöronlarda insan LRRK2 varyantlarının ifadesi, bozulmamış GTP bağlama veya kinaz aktivitelerine bağlı olan toksisiteyi indükler. Bununla birlikte, LRRK2 indüklenen nöronal toksisitenin altında yatan mekanizma (lar) iyi anlaşılmamıştır ve GTPaz ve / veya kinaz aktivitesinin LRRK2 patobiyolojisine katkısı iyi tanımlanmamıştır. LRRK2'nin patobiyolojisini keşfetmek için, fırıncının mayası Saccharomyces cerevisiae'de bir LRRK2 sitotoksisite modeli geliştirdik. Bu modeldeki protein etki alanı analizi, insan LRRK2'nin GTPaz etki alanı içeren parçalarının ekspresyonunun toksik olduğunu ortaya koymaktadır. Mayadaki LRRK2 toksisitesi, GTPaz aktivitesini değiştirerek modüle edilebilir ve endositik veziküler kaçakçılık ve otofajideki kusurlarla yakından ilişkilidir. Bu kesilmiş LRRK2 varyantları hem maya hem de birincil nöronal modellerde benzer toksisiteyi indükler ve birincil nöronlarda tam uzunlukta LRRK2 nedenleri olarak mayada benzer veziküler kusurlara neden olurlar. Mayadaki kesilmiş LRRK2 varyantlarının indüklediği toksisite, insan alfa-sinükleinin indüklediği toksisiteden farklı bir mekanizma aracılığıyla etki eder. Genom çapında bir genetik ekran, veziküler kaçakçılık yollarının bileşenlerini içeren mayada LRRK2- indüklenen toksisitenin değiştiricilerini tanımladı; bu da kesilmiş LRRK2 varyantlarının ekspresyonunun neden olduğu kaçakçılık kusurlarını da modüle edebilir. Sonuçlarımız LRRK2'nin temel patobiyolojisi hakkında fikir verir ve GTPaz etki alanının LRRK2'nin toksisitesine katkıda bulunabileceğini öne sürer. Bu bulgular, LRRK2 aracılı nörodejenerasyonu azaltmayı amaçlayan gelecekteki terapötik stratejilere rehberlik edebilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene are associated with late-onset, autosomal-dominant, familial Parkinson's disease (PD) and also contribute to sporadic disease. The LRRK2 gene encodes a large protein with multiple domains, including functional Roc GTPase and protein kinase domains. Mutations in LRRK2 most likely cause disease through a toxic gain-of-function mechanism. The expression of human LRRK2 variants in cultured primary neurons induces toxicity that is dependent on intact GTP binding or kinase activities. However, the mechanism(s) underlying LRRK2-induced neuronal toxicity is poorly understood, and the contribution of GTPase and/or kinase activity to LRRK2 pathobiology is not well defined. To explore the pathobiology of LRRK2, we have developed a model of LRRK2 cytotoxicity in the baker's yeast Saccharomyces cerevisiae. Protein domain analysis in this model reveals that expression of GTPase domain-containing fragments of human LRRK2 are toxic. LRRK2 toxicity in yeast can be modulated by altering GTPase activity and is closely associated with defects in endocytic vesicular trafficking and autophagy. These truncated LRRK2 variants induce similar toxicity in both yeast and primary neuronal models and cause similar vesicular defects in yeast as full-length LRRK2 causes in primary neurons. The toxicity induced by truncated LRRK2 variants in yeast acts through a mechanism distinct from toxicity induced by human alpha-synuclein. A genome-wide genetic screen identified modifiers of LRRK2-induced toxicity in yeast including components of vesicular trafficking pathways, which can also modulate the trafficking defects caused by expression of truncated LRRK2 variants. Our results provide insight into the basic pathobiology of LRRK2 and suggest that the GTPase domain may contribute to the toxicity of LRRK2. These findings may guide future therapeutic strategies aimed at attenuating LRRK2-mediated neurodegeneration.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.