NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Geçiş metalleri demir ve bakırın dishomeostazisi ve oksidatif DNA hasarının birikimi, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere çok sayıda insan nörodejeneratif hastalığında yer almıştır. Bu metaller reaktif oksijen türleri üreterek DNA bazlarını oksitler. Memeli genomlarındaki oksitlenmiş bazların çoğu, dört büyük DNA glikosilazından biriyle başlatılan baz eksizyon onarım yolu ile onarılır: NTH1 veya OGG1 (Nth ailesinin) veya NEIL1 veya NEIL2 (Nei ailesinin). Burada, fe(II/III) ve cu(II) fizyolojik düzeylerde ikincil yapılarını değiştirmek için NEIL1 ve NEIL2'ye bağlandığını ve yaygın bir sitosin oksidasyon ürünü olan mutajenik 5-hidroksiuracil'in onarımını şiddetle inhibe ettiğini, hem in vitro hem de nöroblastoma (SH-SY5Y) hücre ekstraktında NEIL'lerin baz eksizyonunu ve AP liaz faaliyetlerini etkileyerek göstermektedir. NEIL'lerin demir / bakır inhibisyonunun özgüllüğü, OGG1'in benzer inhibisyonunun eksikliği ile gösterilir; bu da inhibisyonun DNA'ya değil, enzimlere metal bağlanmasına bağlı olduğunu göstermiştir. Floresans ve yüzey plazmon rezonans çalışmaları, bakır / demirin NEIL'lere submikromolar bağlanmasını gösterir, ancak OGG1 değildir. Ayrıca, Fe(II) NEIL1'in alt taban eksizyon onarımı proteinleri DNA polimeraz beta ve flep endonükleaz-1 ile etkileşimini 4-6 kat engeller. Bu sonuçlar, nörodejeneratif hastalıklardaki demir / bakır aşırı yüklenmesinin, hem oksidatif genom hasarını artırarak hem de onarımlarını önleyerek çift kenarlı bir kılıç olarak hareket edebileceğini göstermektedir. İlginç bir şekilde, doğal kemopreventif bileşik kurkumin de dahil olmak üzere spesifik şelatörler, NEIL'lerin in vitro ve hücrelerdeki inhibisyonu tersine çevirerek terapötik potansiyellerini öne sürmektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Dyshomeostasis of transition metals iron and copper as well as accumulation of oxidative DNA damage have been implicated in multitude of human neurodegenerative diseases, including Alzheimer disease and Parkinson disease. These metals oxidize DNA bases by generating reactive oxygen species. Most oxidized bases in mammalian genomes are repaired via the base excision repair pathway, initiated with one of four major DNA glycosylases: NTH1 or OGG1 (of the Nth family) or NEIL1 or NEIL2 (of the Nei family). Here we show that Fe(II/III) and Cu(II) at physiological levels bind to NEIL1 and NEIL2 to alter their secondary structure and strongly inhibit repair of mutagenic 5-hydroxyuracil, a common cytosine oxidation product, both in vitro and in neuroblastoma (SH-SY5Y) cell extract by affecting the base excision and AP lyase activities of NEILs. The specificity of iron/copper inhibition of NEILs is indicated by a lack of similar inhibition of OGG1, which also indicated that the inhibition is due to metal binding to the enzymes and not DNA. Fluorescence and surface plasmon resonance studies show submicromolar binding of copper/iron to NEILs but not OGG1. Furthermore, Fe(II) inhibits the interaction of NEIL1 with downstream base excision repair proteins DNA polymerase beta and flap endonuclease-1 by 4-6-fold. These results indicate that iron/copper overload in the neurodegenerative diseases could act as a double-edged sword by both increasing oxidative genome damage and preventing their repair. Interestingly, specific chelators, including the natural chemopreventive compound curcumin, reverse the inhibition of NEILs both in vitro and in cells, suggesting their therapeutic potential.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.