Active site conformational dynamics in human uridine phosphorylase 1.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Üridin fosforilaz (UPP), pirimidin kurtarma yolundaki merkezi bir enzimdir ve üridin geri dönüşümlü fosforolizini urasil ve riboz-1-fosfata katalize eder. İnsan UPP aktivitesi, 5-fluorourasil (5-FU) ve capecitabin gibi floropirimidin nükleosit kemoterapötik ajanların aktive edilmesindeki rolü nedeniyle kanser araştırmalarının odağı olmuştur. Ek olarak, bu enzimin spesifik moleküler inhibitörlerinin, bu ilaçlara maruz kalan normal dokular üzerinde sitoprotektif bir etki yaratabilecek endojen üridin konsantrasyonlarını arttırdığı bulunmuştur. Burada HUPP1'in 2.3 A çözünürlükte 5-FU'ya bağlı yapısını bildiriyoruz. Bu yapının analizi, enzimin substrat bağlama ve kataliz sırasında geçirdiği konformasyonel hareketlere ilişkin yeni anlayışları ortaya koymaktadır. Dimerik enzim, iki etki alanı arasında büyük bir menteşe hareketi yapabilir, ligand değişimini kolaylaştırır ve iki aktif bölge arasında fosfat taşıyan substratlarda gözlemlenen işbirliği açıklar. Ayrıca, uracil bağlama cebinin arka ucuna doğru bir döngünün, daha önceki HUPP1 yapılarında gözlemlenmeyen bir "indüklenmiş uyum" ilişkilendirme mekanizması aracılığıyla farklı bileşiklerin değişen kimyasına esnek bir şekilde uyum sağladığı gösterilmiştir. HUPP1 yapısının ve işlevinin bu dinamik yönlerini çevreleyen detaylar, bu proteinin yeni inhibitörlerini geliştirilmiş özgüllük ve artan afinite ile geliştirmek için keşfedilmemiş yollar sağlar. İskemi ve Parkinson gibi dejeneratif hastalıklarda nöron koruyucu bir bileşik olarak uridin için yeni rollerin ortaya çıkması göz önüne alındığında, yan etkiler olmadan hücresel uridin seviyelerini artırabilen daha fazla etkinlikle hUPP1 inhibitörleri çok çeşitli terapötik uygulamalara sahip olabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Uridine phosphorylase (UPP) is a central enzyme in the pyrimidine salvage pathway, catalyzing the reversible phosphorolysis of uridine to uracil and ribose-1-phosphate. Human UPP activity has been a focus of cancer research due to its role in activating fluoropyrimidine nucleoside chemotherapeutic agents such as 5-fluorouracil (5-FU) and capecitabine. Additionally, specific molecular inhibitors of this enzyme have been found to raise endogenous uridine concentrations, which can produce a cytoprotective effect on normal tissues exposed to these drugs. Here we report the structure of hUPP1 bound to 5-FU at 2.3 A resolution. Analysis of this structure reveals new insights as to the conformational motions the enzyme undergoes in the course of substrate binding and catalysis. The dimeric enzyme is capable of a large hinge motion between its two domains, facilitating ligand exchange and explaining observed cooperativity between the two active sites in binding phosphate-bearing substrates. Further, a loop toward the back end of the uracil binding pocket is shown to flexibly adjust to the varying chemistry of different compounds through an "induced-fit" association mechanism that was not observed in earlier hUPP1 structures. The details surrounding these dynamic aspects of hUPP1 structure and function provide unexplored avenues to develop novel inhibitors of this protein with improved specificity and increased affinity. Given the recent emergence of new roles for uridine as a neuron protective compound in ischemia and degenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's, inhibitors of hUPP1 with greater efficacy, which are able to boost cellular uridine levels without adverse side-effects, may have a wide range of therapeutic applications.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.