NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
BackgroundGene tabanlı terapi, Parkinson hastalığının (PD) tedavisi için yeni bir paradigmadır ve küçük molekül ajanlarının bulunmadığı çoklu patobiyolojik süreçleri etkilemek için kesin hedefleme ve esneklik için önemli bir vaat sunar. Bu yaklaşım için adeno-ilişkili virüs kullanılarak bazı başarılar elde edilmiştir, ancak bu vektör sisteminin özelliklerinin sonuçta klinik terapide ilerleme için engeller yaratması muhtemeldir. Adenovirüs (Ad) vektörü, yük boyutu ve hedeflemedeki sınırlamaların üstesinden gelir. Ad serotip 5 (Ad5) tabanlı vektörlerin hücresel tropizmi, birincil hücresel reseptörü olan koksackie ve adenovirüs reseptörüne (CAR) bağlanan Ad eki proteini tarafından düzenlenir. Klinik olarak ilgili birçok doku, ihmal edilebilir CAR seviyeleri nedeniyle Ad5 enfeksiyonuna karşı refrakterdir, ancak tropizm modifiye edilmiş, CAR-bağımsız Ad formları tarafından hedeflenebilir. Amacımız, CAR proteininin dopamin (DA) nöronların vivo.Metodoloji/ilkel bulgulardaki transdüksiyondaki rolünü değerlendirmektiAd5, vahşi tip (wt) ve CAR transgenik hayvanlarda substantia nigra (SN) 'ya teslim edildi. Hücresel tropizm, immünohistokimya (IHC) tarafından SN ve striatal terminallerde değerlendirildi. CAR ifadesi western blot ve IHC tarafından değerlendirildi. Wt hayvanlarda bulduk, Ad5 astrositlerde ve diğer nöronal olmayan hücrelerde güçlü transgen ekspresyonu ile sonuçlanır, ancak DA nöronlarının zayıf enfeksiyonu. Buna karşılık, transgenik hayvanlarda, Ad5, SNC nöronlarını enfekte eder ve striatal terminallerinde transdüklenmiş proteinin ekspresyonu ile sonuçlanır. Western blot, transgenik hayvanlara kıyasla WT hayvanlarının ventral orta beyninde düşük CAR ekspresyonu gösterdi. İlginçtir ki, hCAR proteini sinapsların transgenik hayvanlarda dopaminerjik nöronlara giriş noktası olduğunu öne sürerek post-sinaptik yapıların belirteçleri ile lokalize olur.Bu bulgular CAR eksikliğinin vahşi tip DA nöronlarının Ad5 tarafından enfeksiyonunu sınırladığını ve insan PD'sinin gen tedavisinde kullanılmak üzere tropizme bağlı, CAR-bağımsız Ad-vektörlerin geliştirilmesi için bir gerekçe sağladığını göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundGene-based therapy is a new paradigm for the treatment of Parkinson disease (PD) and offers considerable promise for precise targeting and flexibility to impact multiple pathobiological processes for which small molecule agents are not available. Some success has been achieved utilizing adeno-associated virus for this approach, but it is likely that the characteristics of this vector system will ultimately create barriers to progress in clinical therapy. Adenovirus (Ad) vector overcomes limitations in payload size and targeting. The cellular tropism of Ad serotype 5 (Ad5)-based vectors is regulated by the Ad attachment protein binding to its primary cellular receptor, the coxsackie and adenovirus receptor (CAR). Many clinically relevant tissues are refractory to Ad5 infection due to negligible CAR levels but can be targeted by tropism-modified, CAR-independent forms of Ad. Our objective was to evaluate the role of CAR protein in transduction of dopamine (DA) neurons in vivo.Methodology/principal findingsAd5 was delivered to the substantia nigra (SN) in wild type (wt) and CAR transgenic animals. Cellular tropism was assessed by immunohistochemistry (IHC) in the SN and striatal terminals. CAR expression was assessed by western blot and IHC. We found in wt animals, Ad5 results in robust transgene expression in astrocytes and other non-neuronal cells but poor infection of DA neurons. In contrast, in transgenic animals, Ad5 infects SNc neurons resulting in expression of transduced protein in their striatal terminals. Western blot showed low CAR expression in the ventral midbrain of wt animals compared to transgenic animals. Interestingly, hCAR protein localizes with markers of post-synaptic structures, suggesting synapses are the point of entry into dopaminergic neurons in transgenic animals.Conclusions/significanceThese findings demonstrate that CAR deficiency limits infection of wild type DA neurons by Ad5 and provide a rationale for the development of tropism-modified, CAR-independent Ad-vectors for use in gene therapy of human PD.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.