Signal transduction protein array analysis links LRRK2 to Ste20 kinases and PKC zeta that modulate neuronal plasticity.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) 'deki baskın mutasyonlar Parkinson hastalığının en yaygın genetik nedenidir, ancak altta yatan patojenik mekanizmalar kötü anlaşılmıştır. Birkaç in vitro çalışma, en sık mutasyon olan LRRK2 (G2019S), kinaz aktivitesini artırdığını ve nöronal hayatta kalmayı bozduğunu göstermiştir. LRRK2, mitojenle aktive edilmiş protein kinaz kinaz kinaz ailesine ve kinaz etki alanı içindeki dizi benzerliğine ve in vitro substrat fosforilasyonuna dayanan reseptör etkileşen protein kinazlarına bağlanmıştır.Metodoloji/ilkel bulgularBiz, LRRK2'nin aktif olabileceği kinaz sinyal yollarını tanımlamak için tarafsız bir proteomik yaklaşım kullandık. 260 sinyal transdüksiyon proteini içeren protein mikroarraylarının inkübasyonuyla, sırasıyla dört sıralı Ste20 serin / treonine kinaz ailesi üyesi (TAOK3, STK3, STK24, STK25) LRRK2 substratları ve LRRK2 etkileşim proteinleri tespit ettik. Dahası, protein kinaz C (PKC) zeta'nın hem in vitro hem de in vivo olarak LRRK2'yi bağladığını ve fosforile ettiğini bulduk.Konvüzyonlar / anlamlılıkSte20 kinazları ve PKC zeta, fizyolojik koşullar altında nöronal Tau fosforilasyon, neurit dış büyüme ve sinaptik plastisiteye katkıda bulunur. Verilerimiz, bu kinazların transgenik farelerde ve insan PD hastalarında toksik kazanç-fonksiyon LRRK2 mutasyonları taşıyan sinaptik disfonksiyon ve nötrit parçalanmasında da rol oynayabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundDominant mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are the most common genetic cause of Parkinson's disease, however, the underlying pathogenic mechanisms are poorly understood. Several in vitro studies have shown that the most frequent mutation, LRRK2(G2019S), increases kinase activity and impairs neuronal survival. LRRK2 has been linked to the mitogen-activated protein kinase kinase kinase family and the receptor-interacting protein kinases based on sequence similarity within the kinase domain and in vitro substrate phosphorylation.Methodology/principal findingsWe used an unbiased proteomic approach to identify the kinase signaling pathways wherein LRRK2 may be active. By incubation of protein microarrays containing 260 signal transduction proteins we detected four arrayed Ste20 serine/threonine kinase family members (TAOK3, STK3, STK24, STK25) as novel LRRK2 substrates and LRRK2 interacting proteins, respectively. Moreover, we found that protein kinase C (PKC) zeta binds and phosphorylates LRRK2 both in vitro and in vivo.Conclusions/significanceSte20 kinases and PKC zeta contribute to neuronal Tau phosphorylation, neurite outgrowth and synaptic plasticity under physiological conditions. Our data suggest that these kinases may also be involved in synaptic dysfunction and neurite fragmentation in transgenic mice and in human PD patients carrying toxic gain-of-function LRRK2 mutations.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.