NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
F-box'taki mutasyonlar sadece protein 7 geni (FBXO7) PARK15'e, şiddetli levodopa-responsif parkinsonizm ve piramidal bozukluklarla ortaya çıkan otozomal resesif nörodejeneratif bir hastalığa neden olur. PARK15 patogenezini anlamak, Parkinson hastalığında kaybedilen beyin dopaminerjik nöronların bakım mekanizmaları hakkında ipuçları sağlayabilir. FBXO7 tarafından kodlanan protein(ler) çok kötü karakterize kalır. Burada, normal insan hücrelerindeki FBXO7 geninden iki protein izoformunun eksprese edildiğini gösteriyoruz. İzoform 1, özellikle birincil cilt fibroblastlarında daha bol bulunur. Her iki izoform da İtalyan bir ailenin PARK15 hastasının hücre hatlarında tespit edilemez; izoform 1 tespit edilemez ve izoform 2 Hollandalı bir PARK15 ailesinden gelen hastalarda ciddi şekilde azalır. İnsan hücre hatlarında ve fare birincil nöronlarında, endojen veya aşırı ifade edilen, vahşi tip FBXO7 izoform 1 çoğunlukla dağınık bir nükleer lokalizasyon gösterir. Nükleer FBXO7 lokalizasyonu için sağlam bir N-terminus gereklidir, çünkü PARK15 bağlantılı missens mutasyonu ile N-terminal modifikasyonu veya N-terminus etiketi sitoplazmik yanlış lokalizasyona yol açar. Ayrıca, vahşi tip FBXO7'nin N-terminus'u (ama mutant FBXO7'nin değil) profiline (sitoplazmik bir protein) nükleer lokalizasyon verebilir. Verilerimiz ayrıca, aşırı eksprese edilmiş mutant FBXO7 proteinlerinin (T22M, R378G ve R498X) vahşi tip muadili ile karşılaştırıldığında stabiliteyi azalttığını göstermektedir. İnsan beyninde, FBXO7 immünoreaktivitesi serebral korteks boyunca nöronların çekirdeklerinde en yüksek, globus pallidum ve substantia nigrada orta ve hipokampus ve serebellumda en düşüktü. Sonuç olarak, Hollandalı ve İtalyan ailelerden PARK15 hastalarında bulunan ortak hücresel anormallik, normalde hücre çekirdeğinde lokalize olan FBXO7 izoform 1'in tükenmesidir. FBXO7'nin çekirdekteki aktivitesi bu nedenle beyin nöronlarının bakımı ve PARK15'in patogenezi için çok önemli görünmektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Mutations in the F-box only protein 7 gene (FBXO7) cause PARK15, an autosomal recessive neurodegenerative disease presenting with severe levodopa-responsive parkinsonism and pyramidal disturbances. Understanding the PARK15 pathogenesis might thus provide clues on the mechanisms of maintenance of brain dopaminergic neurons, the same which are lost in Parkinson's disease. The protein(s) encoded by FBXO7 remain very poorly characterized. Here, we show that two protein isoforms are expressed from the FBXO7 gene in normal human cells. The isoform 1 is more abundant, particularly in primary skin fibroblasts. Both isoforms are undetectable in cell lines from the PARK15 patient of an Italian family; the isoform 1 is undetectable and the isoform 2 is severely decreased in the patients from a Dutch PARK15 family. In human cell lines and mouse primary neurons, the endogenous or over-expressed, wild type FBXO7 isoform 1 displays mostly a diffuse nuclear localization. An intact N-terminus is needed for the nuclear FBXO7 localization, as N-terminal modification by PARK15-linked missense mutation, or N-terminus tag leads to cytoplasmic mislocalization. Furthermore, the N-terminus of wild type FBXO7 (but not of mutant FBXO7) is able to confer nuclear localization to profilin (a cytoplasmic protein). Our data also suggest that overexpressed mutant FBXO7 proteins (T22M, R378G and R498X) have decreased stability compared to their wild type counterpart. In human brain, FBXO7 immunoreactivity was highest in the nuclei of neurons throughout the cerebral cortex, intermediate in the globus pallidum and the substantia nigra, and lowest in the hippocampus and cerebellum. In conclusion, the common cellular abnormality found in the PARK15 patients from the Dutch and Italian families is the depletion of the FBXO7 isoform 1, which normally localizes in the cell nucleus. The activity of FBXO7 in the nucleus appears therefore crucial for the maintenance of brain neurons and the pathogenesis of PARK15.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.