Sensory-motor deficits and neurofilament disorganization in gigaxonin-null mice.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka planGiant Axonal Neuropathy (GAN), periferik ve merkezi sinir sisteminin ciddi bir şekilde bozulmasıyla karakterize olan, hem motoru hem de duyusal yolları içeren ve ataksi, konuşma kusuru ve entelektüel engelliliğe yol açan ölümcül bir nörodejeneratif bozukluktur. Sinir sisteminin geniş bozulmasına, nöronlardaki nörofilamentler de dahil olmak üzere ara filamentlerin genelleştirilmiş bir düzensizliği eşlik eder, ancak bu kusurun hastalık başlangıcı veya ilerlemesinde iması bilinmemektedir. GAN'daki kusurlu protein, gigaxonin-E3 ligazın nöronal ve ara filament bütünlüğünün sürdürülmesindeki önemli rolünü araştırmamıza izin verdiği için, bir E3 ubiquitin ligazının substrat adaptörü olan gigaxonin'in tanımlanması. Bu süreçlerde gigaxonin tarafından kontrol edilen mekanizmaları incelemek ve GAN için geliştirme aşamasındaki terapötik yaklaşımları test etmek için ilgili bir model sağlamak için, gen hedeflemesi ile bir Gigaxonin-null faresi oluşturduk.SonuçlarGigaxonin-null farelerinde ilk kez motor ve duyusal fonksiyonların zamanla bozulmasının yanı sıra nörofilamentlerin mekansal düzensizliğini araştırdık. Farelerde gigaxonin tükenmesinin 129/SvJ-genetik arka planda 60 haftalıktan başlayarak hafif ama kalıcı motor açıklarını indüklediğini, duyusal açıkların C57BL/6 hayvanlarda gösterildiğini gösterdik. Ellerimizde, başka bir gigaxonin-null faresi daha önce bildirilen erken ve şiddetli motor açıklarını göstermedi. Knock-out farelerimizde belirgin bir nörodejenerasyon gözlenmedi, ancak proksimal ve distal aksonlardaki nörofilamentlerin disregülasyonu büyüktü. Gerçekten de, nörofilamentler sadece daha bol değildi, aynı zamanda insan patolojisinin özellikleri olan çap ve yanlış yönlendirmedeki anormal artışı da gösterdiler.SonuçlarBirlikte, sonuçlarımız farelerde gigaxonin tükenmesinin hafif motor ve duyusal açıkları indüklediğini, ancak hastalarda görülen şiddetli nörofilament disregülasyonunu yeniden özetlediğini göstermektedir. Modelimiz, gigaxonin-E3 ligazın nörofilamentlerin düzenlenmesindeki rolünün araştırılmasına izin verecek ve nörofilamentlerin birikmesi ve Amyotrofik Lateral Skleroz, Huntington, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları gibi Ubiquitin Proteasome Sisteminin işlev bozukluğu ile karakterize diğer nörodejeneratif bozukluklarla ilgili patolojik süreçlerin anlaşılmasında yararlı olabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundGiant Axonal Neuropathy (GAN) is a fatal neurodegenerative disorder with early onset characterized by a severe deterioration of the peripheral and central nervous system, involving both the motor and the sensory tracts and leading to ataxia, speech defect and intellectual disabilities. The broad deterioration of the nervous system is accompanied by a generalized disorganization of the intermediate filaments, including neurofilaments in neurons, but the implication of this defect in disease onset or progression remains unknown. The identification of gigaxonin, the substrate adaptor of an E3 ubiquitin ligase, as the defective protein in GAN allows us to now investigate the crucial role of the gigaxonin-E3 ligase in sustaining neuronal and intermediate filament integrity. To study the mechanisms controlled by gigaxonin in these processes and to provide a relevant model to test the therapeutic approaches under development for GAN, we generated a Gigaxonin-null mouse by gene targeting.ResultsWe investigated for the first time in Gigaxonin-null mice the deterioration of the motor and sensory functions over time as well as the spatial disorganization of neurofilaments. We showed that gigaxonin depletion in mice induces mild but persistent motor deficits starting at 60 weeks of age in the 129/SvJ-genetic background, while sensory deficits were demonstrated in C57BL/6 animals. In our hands, another gigaxonin-null mouse did not display the early and severe motor deficits reported previously. No apparent neurodegeneration was observed in our knock-out mice, but dysregulation of neurofilaments in proximal and distal axons was massive. Indeed, neurofilaments were not only more abundant but they also showed the abnormal increase in diameter and misorientation that are characteristics of the human pathology.ConclusionsTogether, our results show that gigaxonin depletion in mice induces mild motor and sensory deficits but recapitulates the severe neurofilament dysregulation seen in patients. Our model will allow investigation of the role of the gigaxonin-E3 ligase in organizing neurofilaments and may prove useful in understanding the pathological processes engaged in other neurodegenerative disorders characterized by accumulation of neurofilaments and dysfunction of the Ubiquitin Proteasome System, such as Amyotrophic Lateral Sclerosis, Huntington's, Alzheimer's and Parkinson's diseases.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.