NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Lewy cisimlerini (LB) oluşturmak için aberant proteinlerin birikimi Parkinson hastalığının (PD) ayırt edici bir özelliğidir. Ubiquitination aracılı aberrant, yanlış katlanmış proteinlerin bozulması normal hücre fonksiyonunu korumak için kritik öneme sahiptir. Ortaya çıkan kanıtlar, oksidatif/nitrozatif stresin PD'deki ubiquitinasyon ağını tam olarak bozduğunu, özellikle parkin E3 ligaz aktivitesini etkilediğini ve toksik proteinlerin ve nöronal hücre ölümünün birikmesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.Sonuçlar Hücre stresinin parkin aracılı ubiquitinasyon ve LB oluşumunu değiştirdiği mekanizma hakkında fikir edinmek için oksidatif stresin etkisini araştırdık. İn vitro hücre tabanlı PD modelini temsil eden mitokondriyal kompleks I inhibitörü 1-metil-4-phenlypyridinium'a (MPP+) maruz kalan SH-SY5Y hücrelerinde oksidasyon (sülfonasyon) ve daha sonra parkin agregasyonunda önemli artışlar bulduk. Bu hücrelerin patolojik H2O2 dozları yoluyla oksidasyonu doğrudan doğruya maruz bırakması, parkin E3 ligaz aktivitesinin azalmasının ardından, parkin S-nitrosilasyonunu takiben daha önce bildirilene benzer bir kısır döngüye neden oldu. Katalaz ile ön inkübasyon zayıflatılmış H2O2 birikimi, parkin sülfonasyonu ve parkin agregasyonu. Kütle spektrometrisi (MS) analizi, H2O2'nin parkin'in spesifik sistein kalıntıları ile reaksiyona girdiğini ve bunun, PD'nin kalıtsal formlarındaki parkin mutasyonlarından etkilenenlere benzer protein bölgelerinde sülfinasyon / sülfonasyona neden olduğunu ortaya koydu. İmmünohistokimya veya jel elektroforez, mitokondriyal kompleks I inhibitörlerine maruz kalan sıçan ve primatlarda ve ayrıca LB'li PD'li hastalardan ölüm sonrası insan beyninde agrega parkinde bir artış olduğunu ortaya koydu.Bu bulgular oksidatif stresin parkin E3 ligaz aktivitesini değiştirdiğini, ubiquitin proteaz sisteminin işlev bozukluğuna yol açtığını ve potansiyel olarak LB oluşumuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundAccumulation of aberrant proteins to form Lewy bodies (LBs) is a hallmark of Parkinson's disease (PD). Ubiquitination-mediated degradation of aberrant, misfolded proteins is critical for maintaining normal cell function. Emerging evidence suggests that oxidative/nitrosative stress compromises the precisely-regulated network of ubiquitination in PD, particularly affecting parkin E3 ligase activity, and contributes to the accumulation of toxic proteins and neuronal cell death.ResultsTo gain insight into the mechanism whereby cell stress alters parkin-mediated ubiquitination and LB formation, we investigated the effect of oxidative stress. We found significant increases in oxidation (sulfonation) and subsequent aggregation of parkin in SH-SY5Y cells exposed to the mitochondrial complex I inhibitor 1-methyl-4-phenlypyridinium (MPP+), representing an in vitro cell-based PD model. Exposure of these cells to direct oxidation via pathological doses of H2O2 induced a vicious cycle of increased followed by decreased parkin E3 ligase activity, similar to that previously reported following S-nitrosylation of parkin. Pre-incubation with catalase attenuated H2O2 accumulation, parkin sulfonation, and parkin aggregation. Mass spectrometry (MS) analysis revealed that H2O2 reacted with specific cysteine residues of parkin, resulting in sulfination/sulfonation in regions of the protein similar to those affected by parkin mutations in hereditary forms of PD. Immunohistochemistry or gel electrophoresis revealed an increase in aggregated parkin in rats and primates exposed to mitochondrial complex I inhibitors, as well as in postmortem human brain from patients with PD with LBs.ConclusionThese findings show that oxidative stress alters parkin E3 ligase activity, leading to dysfunction of the ubiquitin-proteasome system and potentially contributing to LB formation.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.