Regulation of mitochondrial permeability transition pore by PINK1.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

PTEN indüklenen kinaz 1 (PINK1) 'deki arka plan kayıpları, ailesel Parkinson hastalığı ile ilişkilendirilmiştir, ancak altta yatan patojenik mekanizma belirsizliğini korumaktadır. Daha önce PINK1 kaybının fare beyinlerindeki mitokondriyal solunum aktivitesini bozduğunu bildirdik.SonuçlarBu çalışmada, PINK1 kaybının kültürlenmiş birincil fibroblastlar ve nöronlar kullanarak mitokondriyal solunumu nasıl bozduğunu araştırıyoruz. PINK1-/- hücrelerindeki bozulmamış mitokondrinin, izole edilmiş mitokondrideki solunum kusurunu PINK1-/- fare beyinlerinden tekrarladığını bulduk, bu PINK1-/- hücrelerinin altta yatan mekanizmaları incelemek için geçerli bir deneysel sistem olduğunu düşündürdü. Elektron taşıma sistemi komplekslerinin enzimatik aktiviteleri PINK1-/- hücrelerinde normaldir, ancak mitokondriyal transmembran potansiyeli azalır. İlginçtir ki, PINK1-/- hücrelerinde mitokondriyal geçirgenlik geçiş poresinin (mPTP) açılması artar ve PINK1-/- ve kontrol hücreleri arasındaki bu genotipik fark mPTP'nin agonistleri veya inhibitörleri tarafından ortadan kaldırılır. Ayrıca, mPTP açılmasının inhibisyonu, PINK1-/- hücrelerindeki transmembran potansiyeli ve solunumdaki kusurları kurtarır. Fare beyinlerindeki daha önceki bulgularımızla tutarlı olarak, mitokondriyal morfoloji PINK1-/- ve vahşi tip hücreler arasında benzerdir ve gözlenen mitokondriyal fonksiyonel kusurların morfolojik değişikliklerden kaynaklanmadığını gösterir. FCCP tedavisinden sonra, sitoldeki kalsiyum artışları PINK1-/- vahşi tip hücrelere kıyasla daha yüksektir, bu da PINK1 yokluğunda mitokondriyal kalsiyum konsantrasyonunun daha yüksek olduğunu düşündürmektedir.SonuçlarPINK1 kaybının mPTP açıklığında ve mitokondriyal kalsiyumda seçici artışlara neden olduğunu ve aşırı mPTP açıklığının PINK1-/ hücrelerinde gözlenen mitokondriyal fonksiyonel kusurların altında olabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundLoss-of-function mutations in PTEN-induced kinase 1 (PINK1) have been linked to familial Parkinson's disease, but the underlying pathogenic mechanism remains unclear. We previously reported that loss of PINK1 impairs mitochondrial respiratory activity in mouse brains.ResultsIn this study, we investigate how loss of PINK1 impairs mitochondrial respiration using cultured primary fibroblasts and neurons. We found that intact mitochondria in PINK1-/- cells recapitulate the respiratory defect in isolated mitochondria from PINK1-/- mouse brains, suggesting that these PINK1-/- cells are a valid experimental system to study the underlying mechanisms. Enzymatic activities of the electron transport system complexes are normal in PINK1-/- cells, but mitochondrial transmembrane potential is reduced. Interestingly, the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) is increased in PINK1-/- cells, and this genotypic difference between PINK1-/- and control cells is eliminated by agonists or inhibitors of the mPTP. Furthermore, inhibition of mPTP opening rescues the defects in transmembrane potential and respiration in PINK1-/- cells. Consistent with our earlier findings in mouse brains, mitochondrial morphology is similar between PINK1-/- and wild-type cells, indicating that the observed mitochondrial functional defects are not due to morphological changes. Following FCCP treatment, calcium increases in the cytosol are higher in PINK1-/- compared to wild-type cells, suggesting that intra-mitochondrial calcium concentration is higher in the absence of PINK1.ConclusionsOur findings show that loss of PINK1 causes selective increases in mPTP opening and mitochondrial calcium, and that the excessive mPTP opening may underlie the mitochondrial functional defects observed in PINK1-/- cells.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.