NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
ATP13A2 genindeki mutasyonlar (PARK9), parkinsonizm ile karakterize bir nörodejeneratif hastalık olan otozomal resesif, çocuk merkezli Kufor-Rakeb sendromuna (KRS) neden olur. KRS mutasyonları ATP13A2'nin kesikli formlarını, bozulmuş protein stabilitesi ile üretir ve bu da işlev kaybı ile sonuçlanır. Son zamanlarda, ATP13A2'deki homozigot ve heterozigot anlamlı mutasyonlar erken başlangıçlı parkinsonizmli kişilerde tanımlanmıştır. Yanlış mutasyonların potansiyel olarak parkinsonizme neden olduğu mekanizma(lar) şu anda anlaşılamamıştır. Burada, homozigot F182L, G504R ve G877R hafif mutasyonların, ATP13A2'nin protein stabilitesini bozarak proteazom tarafından geliştirilmiş bozulmasına yol açtığını gösteriyoruz. ATP13A2 normal olarak nöronlardaki endozomal ve lizozomal membranlara lokalize olur ve F182L ve G504R mutasyonları bu veziküler lokalizasyonu bozar ve ATP13A2'nin endoplazmik retikuluma yanlış lokalizasyonunu teşvik eder. Heterozigot T12M, G533R ve A746T mutasyonları açıkça protein stabilitesini veya hücre altı lokalizasyonunu değiştirmez, bunun yerine mikrozomal ATP13A2'nin ATPaz aktivitesini bozarken, homozigot anlamlı mutasyonlar ATP13A2'nin mikrozomal lokalizasyonunu bozar. SH-SY5Y sinir hücrelerindeki ATP13A2 özlü mutantların aşırı ekspresyonu, bu mutant proteinlerin içsel toksisiteden yoksun olduğunu öne süren hücresel canlılıktan ödün vermez. Bununla birlikte, vahşi tip ATP13A2'nin aşırı ekspresyonu, birincil kortikal nöronların azalmış neurite dışlanması eğilimine neden olduğu için nöron bütünlüğünü bozabilir, oysa hastalıkla ilişkili anlamlı mutasyonların çoğunluğu bu yetenekten yoksundur. Son olarak, ATP13A2 aşırı ekspresyonu kortikal nöronları kadmiyum veya nikel iyonlarına maruz kalma ile indüklenen neurite kısaltır, ATP13A2 ve post-mitotik nöronlardaki ağır metaller arasında fonksiyonel bir etkileşimi desteklerken, hafif mutasyonlar bu duyarlılaştırıcı etkiyi etkiler. Kolektif olarak, çalışmamız erken başlangıçlı parkinsonizm formlarıyla ilişkili ATP13A2'deki homozigot ve heterozigot anlamlı mutasyonların ortak işlev kaybı etkilerine destek sağlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Mutations in the ATP13A2 gene (PARK9) cause autosomal recessive, juvenile-onset Kufor-Rakeb syndrome (KRS), a neurodegenerative disease characterized by parkinsonism. KRS mutations produce truncated forms of ATP13A2 with impaired protein stability resulting in a loss-of-function. Recently, homozygous and heterozygous missense mutations in ATP13A2 have been identified in subjects with early-onset parkinsonism. The mechanism(s) by which missense mutations potentially cause parkinsonism are not understood at present. Here, we demonstrate that homozygous F182L, G504R and G877R missense mutations commonly impair the protein stability of ATP13A2 leading to its enhanced degradation by the proteasome. ATP13A2 normally localizes to endosomal and lysosomal membranes in neurons and the F182L and G504R mutations disrupt this vesicular localization and promote the mislocalization of ATP13A2 to the endoplasmic reticulum. Heterozygous T12M, G533R and A746T mutations do not obviously alter protein stability or subcellular localization but instead impair the ATPase activity of microsomal ATP13A2 whereas homozygous missense mutations disrupt the microsomal localization of ATP13A2. The overexpression of ATP13A2 missense mutants in SH-SY5Y neural cells does not compromise cellular viability suggesting that these mutant proteins lack intrinsic toxicity. However, the overexpression of wild-type ATP13A2 may impair neuronal integrity as it causes a trend of reduced neurite outgrowth of primary cortical neurons, whereas the majority of disease-associated missense mutations lack this ability. Finally, ATP13A2 overexpression sensitizes cortical neurons to neurite shortening induced by exposure to cadmium or nickel ions, supporting a functional interaction between ATP13A2 and heavy metals in post-mitotic neurons, whereas missense mutations influence this sensitizing effect. Collectively, our study provides support for common loss-of-function effects of homozygous and heterozygous missense mutations in ATP13A2 associated with early-onset forms of parkinsonism.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.