NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
F-box'taki sadece protein 7 genindeki (FBXO7) gerici mutasyonlar, erken başlangıçlı, levodopa-yanıtlı parkinsonizmin mendeliyen bir formu olan PARK15'e ciddi nigrostriyal dopaminerjik nöronların kaybı ile neden olur. Bununla birlikte, FBXO7 tarafından kodlanan proteinin işlevi ve PARK15'in patogenezi bilinmemektedir. Bu hastalığın hayvan modelleri yoktur. Burada, zebra balığında PARK15'in omurgalı bir modelinin neslini rapor ediyoruz. İlk olarak zebra balığı Fbxo7 homolog proteininin (zFbxo7) normal zebra balığı beyninde bol miktarda ifade edildiğini gösteriyoruz. Daha sonra, zFbxo7 ekspresyonunu yıkmak için iki zFbxo7 spesifik morfolino (sırasıyla protein çevirisi ve mRNA birleştirmeyi hedefleyen) kullandık. Balık embriyolarındaki bu zFbxo7'ye özgü morfolinolardan herhangi birinin enjeksiyonu, zFbxo7 protein ekspresyonunda belirgin bir azalmaya ve bir dizi gelişimsel kusura neden oldu. Dahası, in situ mRNA hibridizasyonundaki bütün-mount, insan nigrostriyal veya ventral tegmental dopaminerjik nöronlara karşılık gelen diensefalik tirozin hidroksilaz eksprese eden nöronların sayısında anormal desenlenme ve önemli bir azalma gösterdi. Dopamin taşıyıcısı ifade eden nöronların sayısı çok daha ciddi bir şekilde tükenmişti ve bu da nöronal kayıptan dolayı dopaminerjik işlev bozukluklarının daha erken ve daha büyük olduğunu düşündürüyordu. Son olarak, zFbxo7 morfantları, dopaminerjik agonist apomorfin tarafından çarpıcı bir şekilde iyileştirilen şiddetli lokomotor bozukluklar (bradykinezi) gösterdi. Bu morfolojik ve davranışsal anormalliklerin şiddeti zFbxo7 protein eksikliğinin şiddeti ile ilişkiliydi. Dahası, zFbxo7- ve p53-spesifik morfolinoların birlikte enjekte edilmesinin etkileri, zFbxo7 spesifik morfolinolarla elde edilenlere benzerdi ve gözlemlenen fenotiplerin özellikle zFbxo7'nin devrilmesinden kaynaklandığı iddiasını daha da destekliyordu. Sonuç olarak, bu yeni omurgalı modeli, insan parkinsonizminin patolojik ve davranışsal özelliklerini (dopaminerjik nöronal kayıp ve dopamine bağımlı bradikinezi) yeniden üretir, bu nedenle seçici dopaminerjik nöronal ölüm mekanizmalarını araştırmak ve değiştirici genler ve terapötik bileşikler için tarama yapmak için geçerli bir aracı temsil eder.
Özgün kaynak özetini okuyun
Recessive mutations in the F-box only protein 7 gene (FBXO7) cause PARK15, a mendelian form of early-onset, levodopa-responsive parkinsonism with severe loss of nigrostriatal dopaminergic neurons. However, the function of the protein encoded by FBXO7, and the pathogenesis of PARK15 remain unknown. No animal models of this disease exist. Here, we report the generation of a vertebrate model of PARK15 in zebrafish. We first show that the zebrafish Fbxo7 homolog protein (zFbxo7) is expressed abundantly in the normal zebrafish brain. Next, we used two zFbxo7-specific morpholinos (targeting protein translation and mRNA splicing, respectively), to knock down the zFbxo7 expression. The injection of either of these zFbxo7-specific morpholinos in the fish embryos induced a marked decrease in the zFbxo7 protein expression, and a range of developmental defects. Furthermore, whole-mount in situ mRNA hybridization showed abnormal patterning and significant decrease in the number of diencephalic tyrosine hydroxylase-expressing neurons, corresponding to the human nigrostriatal or ventral tegmental dopaminergic neurons. Of note, the number of the dopamine transporter-expressing neurons was much more severely depleted, suggesting dopaminergic dysfunctions earlier and larger than those due to neuronal loss. Last, the zFbxo7 morphants displayed severe locomotor disturbances (bradykinesia), which were dramatically improved by the dopaminergic agonist apomorphine. The severity of these morphological and behavioral abnormalities correlated with the severity of zFbxo7 protein deficiency. Moreover, the effects of the co-injection of zFbxo7- and p53-specific morpholinos were similar to those obtained with zFbxo7-specific morpholinos alone, supporting further the contention that the observed phenotypes were specifically due to the knock down of zFbxo7. In conclusion, this novel vertebrate model reproduces pathologic and behavioral hallmarks of human parkinsonism (dopaminergic neuronal loss and dopamine-dependent bradykinesia), representing therefore a valid tool for investigating the mechanisms of selective dopaminergic neuronal death, and screening for modifier genes and therapeutic compounds.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.