Metabolism of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine by mitochondrion-targeted cytochrome P450 2D6: implications in Parkinson disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), Parkinson hastalığına neden olan desmetilprodine opioid analjeziklerin kimyasal sentezinde oluşan nörotoksik bir yan üründür. Glial hücrelerin mitokondriyal dış zarında bulunan monoamin oksidaz B, MPTP'nin toksik 1-metil-4-fenilpiridiniyum iyonuna (MPP(+)) oksidasyonunu katalize eder ve daha sonra nöronal ölüme neden olan dopaminerjik nöronları hedefler. Burada, mitokondriyal adrenodoksin ve adrenodoksin redüktaz tarafından desteklenen mitokondrion hedefli insan sitokrom P450 2D6 (CYP2D6)'nın, saflaştırılmış enzimlerle ve ayrıca mitokondriyal CYP2D6'yı ifade eden hücrelerde gösterildiği gibi MPTP'nin MPP(+) metabolizmasını verimli bir şekilde katalizleyebileceğini gösteriyoruz. Nöro-2A hücreleri ağırlıklı olarak mitokondrion hedefli CYP2D6'yı kararlı bir şekilde ifade ederken, MPTP aracılı mitokondriyal solunum bozukluğuna ve karmaşık I inhibisyonuna karşı, ağırlıklı olarak endoplazmik retikulum hedefli CYP2D6'yı ifade eden hücrelerden daha duyarlıydı. Mitokondriyal CYP2D6, Neuro-2A hücrelerini ifade ederek daha yüksek düzeyde reaktif oksijen türleri üretti ve anormal mitokondriyal yapılar gösterdi. MPTP tedavisi ayrıca, mitokondriyal CYP2D6'yı ifade eden farklılaşmış nöronlarda otofajik bir marker, Parkin ve mitokondriyal fisyon markeri Drp1'in mitokondriyal translokasyonunu indükledi. Birincil dopaminerjik nöronlarda MPTP aracılı toksisite, CYP2D6 inhibitörü, kinidin ve ayrıca kısmen monoamin oksidaz B inhibitörleri deprenil ve parjilin tarafından zayıflatıldı. Bu çalışmalar, ilk kez mitokondriyal CYP2D6'yı ifade eden dopaminerjik nöronların, pro-nörotoksin MPTP'yi aktive edebildiğini ve CYP2D6 inhibitörü kinidin tarafından etkili bir şekilde önlenen nöronal hasarı indükleyebildiğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) is a neurotoxic side product formed in the chemical synthesis of desmethylprodine opioid analgesic, which induces Parkinson disease. Monoamine oxidase B, present in the mitochondrial outer membrane of glial cells, catalyzes the oxidation of MPTP to the toxic 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP(+)), which then targets the dopaminergic neurons causing neuronal death. Here, we demonstrate that mitochondrion-targeted human cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), supported by mitochondrial adrenodoxin and adrenodoxin reductase, can efficiently catalyze the metabolism of MPTP to MPP(+), as shown with purified enzymes and also in cells expressing mitochondrial CYP2D6. Neuro-2A cells stably expressing predominantly mitochondrion-targeted CYP2D6 were more sensitive to MPTP-mediated mitochondrial respiratory dysfunction and complex I inhibition than cells expressing predominantly endoplasmic reticulum-targeted CYP2D6. Mitochondrial CYP2D6 expressing Neuro-2A cells produced higher levels of reactive oxygen species and showed abnormal mitochondrial structures. MPTP treatment also induced mitochondrial translocation of an autophagic marker, Parkin, and a mitochondrial fission marker, Drp1, in differentiated neurons expressing mitochondrial CYP2D6. MPTP-mediated toxicity in primary dopaminergic neurons was attenuated by CYP2D6 inhibitor, quinidine, and also partly by monoamine oxidase B inhibitors deprenyl and pargyline. These studies show for the first time that dopaminergic neurons expressing mitochondrial CYP2D6 are fully capable of activating the pro-neurotoxin MPTP and inducing neuronal damage, which is effectively prevented by the CYP2D6 inhibitor quinidine.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.