Ataxin-3 and its e3 partners: implications for machado-joseph disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Machado-Joseph hastalığı (MJD), SCA3 geni içinde kararsız bir CAG trinükleotid genleşme mutasyonunun neden olduğu ve ataksin-3 proteini içinde genişletilmiş bir poliglutamin yolu ile sonuçlanan dünya çapında en yaygın baskın kalıtsal ataksidir. Ataksin-3, Ub sistemi içinde bir diubibiquitining enzimi (DUB) olarak işlev görür ve birçok DUB'un spesifik E3-Ub ligazları ile ortak olduğu ve deubibiquitinate ettiği bilinirken, son çalışmalara kadar Ataksin-3, parkin ve CHIP, iki nöroprotektif E3 ligazı içeren bir E3 ortağı tespit etmemiştir. MJD genellikle Parkinson hastalığı (PD) belirtileri ile birlikte ortaya çıkar ve parkin'in adtaksin-3 aracılı deubidinasyon tarafından düzenlenen bir roman E3-Ub ligaz olarak tanımlanmasına yol açmıştır. Bu çalışmalardan elde edilen bulgular, bir E3/DUBenzyme çiftinin düzenlenmesinde E2-Ub-konjugasyon enzimi üzerinde beklenmedik bir yakınlaşma olduğunu da ortaya koydu. Dahası, mutant ama vahşi tip olmayan ataksin-3 otofaji yolu ile parkin temizlenmesini teşvik eder, parkin cirosunun artmasının MJD'nin patogenezine katkıda bulunabileceği ve MJD'deki Parkinson özelliklerinin bazılarını açıklamaya yardımcı olabileceği merak uyandırıcı olasılığını arttırır. Parkin'e ek olarak, protein kalite kontrolünde yer alan bir nöroprotektif E3 olan U-box E3 ligaz CHIP, ataksin-3'ün ikinci bir E3 ortağı olarak tanımlandı ve ataksin-3, CHIP'in kendini ubiquitine etme yeteneğini düzenledi. Gerçekten de, Ataksin-3 sadece CHIP'i yok etmekle kalmadı, aynı zamanda CHIP substratlarında Ub eşleniklerini de kesti, böylece Ub zincirlerinin uzunluğunu düzenledi. İlginç bir şekilde, genişletilmiş ataksin-3 mevcut olduğunda, MJD transgenik farelerin beyinlerinde CHIP seviyeleri de azalmıştır, bu da bir veya her iki E3 partnerinin kaybının SCA3'ün patogenezinde katkıda bulunan bir faktör olabileceği ihtimalini artırmaktadır. Bu derlemede bu çalışmalardan elde edilen çıkarımları tartışıyoruz ve bu bulguların SCA3 ve diğer nörodejeneratif bozukluklarda yer alan moleküler süreçleri anlamamıza yardımcı olmadaki önemini açıklıyoruz.

Özgün kaynak özetini okuyun

Machado-Joseph disease (MJD) is the most common dominant inherited ataxia worldwide, caused by an unstable CAG trinucleotide expansion mutation within the SCA3 gene resulting in an expanded polyglutamine tract within the ataxin-3 protein. Ataxin-3 functions as a deubiquitinating enzyme (DUB), within the Ub system and whilst many DUBs are known to partner with and deubiquitinate specific E3-Ub ligases, ataxin-3 had no identified E3 partner until recent studies implicated parkin and CHIP, two neuroprotective E3 ligases. MJD often presents with symptoms of Parkinson disease (PD), which led to identification of parkin as a novel E3-Ub ligase whose activity was regulated by ataxin-3-mediated deubiquitination. Findings from these studies also revealed an unexpected convergence upon the E2-Ub-conjugating enzyme in the regulation of an E3/DUBenzyme pair. Moreover, mutant but not wild-type ataxin-3 promotes the clearance of parkin via the autophagy pathway, raising the intriguing possibility that increased turnover of parkin may contribute to the pathogenesis of MJD and help explain some of the Parkinsonian features in MJD. In addition to parkin, the U-box E3 ligase CHIP, a neuroprotective E3 implicated in protein quality control, was identified as a second E3 partner of ataxin-3, with ataxin-3 regulating the ability of CHIP to ubiquitinate itself. Indeed, ataxin-3 not only deubiquitinated CHIP, but also trimmed Ub conjugates on CHIP substrates, thereby regulating the length of Ub chains. Interestingly, when expanded ataxin-3 was present, CHIP levels were also reduced in the brains of MJD transgenic mice, raising the possibility that loss of one or both E3 partners may be a contributing factor in the pathogenesis of SCA3. In this review we discuss the implications from these studies and describe the importance of these findings in helping us understand the molecular processes involved in SCA3 and other neurodegenerative disorders.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.