NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc0
Deneysel kanıtlar, oksidatif ve nitratif mekanizmaların Parkinson hastalığındaki (PD) dopaminerjik nöronal yaralanmanın çoğunu oluşturduğunu göstermektedir. Her yerde ifade edilen reseptör olmayan tirozin kinaz c-Abl oksidatif stres tarafından aktive edilir ve bu nedenle redoks aracılı nörodejenerasyonda rol oynayabilir. Son zamanlarda, c-Abl'in PD'de aktive edildiğini ve bir c-Abl inhibitörünün bir PD hayvan modelinde nöronal hasarı hafiflettiğini bildirdik, bu da yeni bir nöroprotektif terapötik yaklaşım olduğunu düşündürdü. Burada sunulan çalışmalarda, güçlü ve klinik olarak ilgili ikinci nesil geri dönüşümsüz Abl kinaz inhibitörü INNO-406'nın etkinliğini PD için terapötik bir ajan olarak değerlendirdik. Çalışmalarımız INNO-406'nın toksin kaynaklı bir C57 fare modelinde dopaminerjik nöronal hasarın ilerlemesini önleyebildiğini ortaya koymaktadır. İn vitro kan-beyin bariyeri (BBB) modeli olarak sığır beyni mikrovessel endotelyumunu kullanarak INNO-406'nın hızlı ve önemli bir şekilde transferini tespit ettik. Ek olarak, farmakokinetik analizler, MPTP uygulamasının varlığında veya yokluğunda beyinde INNO-406'nın önemli nanomolar konsantrasyonlarını göstermiştir, ancak INNO-406, MPTP ile tedavi edilen farelerde MPP + beyin seviyelerini değiştirmemiştir. Son olarak, MPTP tedavisinden önce bir hafta boyunca C57 farelere verilen 10 mg / kg INNO-406'nın (4-20 mg / kg i.p., her 2 saat) ve daha sonra MPTP tedavisinden sonra bir hafta boyunca striatumdaki dopamin kaybını% 45 ve substantia nigra pars kompaktlarında TH+ nöronların kaybını% 40 oranında azalttığını gösterdik. Bu tedavi rejimi aynı zamanda c-Abl'in aktivasyonunu, Abl substratının ve E3-ubiquitin ligaz parkin'in tirozin fosforilasyonunu ve toksik parkin substratı AIMP2'nin birikmesini de ortadan kaldırmıştır. İnhibitörlerin INNO-406 sınıfının bileşiklerinin, klinik öncesi sistemlerde PD benzeri patolojinin tedavisi için yararlı yeni nöroprotektif ilaçlar olacağını ve bunun kliniğe kolayca çevrilmesi gerektiğini öne sürüyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Experimental evidence suggests that oxidative and nitrative mechanisms account for much of the dopaminergic neuronal injury in Parkinson's disease (PD). The ubiquitously expressed non-receptor tyrosine kinase c-Abl is activated by oxidative stress and thus, may play a role in redox-mediated neurodegeneration. Recently, we reported that c-Abl is activated in PD and that a c-Abl inhibitor mitigated neuronal damage in a PD animal model, suggesting a novel neuroprotective therapeutic approach. In the studies presented here, we evaluated the efficacy of a potent and clinically relevant second-generation irreversible Abl kinase inhibitor, INNO-406, as a therapeutic agent for PD. Our studies reveal that INNO-406 is capable of preventing the progression of dopaminergic neuronal damage in a toxin-induced C57 mouse model of PD. Using bovine brain microvessel endothelium as an in vitro blood-brain barrier (BBB) model, we detected rapid and significant transfer of INNO-406. Additionally, pharmacokinetic analyses demonstrated significant nanomolar concentrations of INNO-406 in brain in the presence or absence of MPTP administration, however, INNO-406 did not alter the brain levels of MPP+ in MPTP-treated mice. Finally, we showed that 10 mg/kg of INNO-406 given to C57 mice for one week before MPTP treatment (4×20 mg/kg i.p., every 2 h) and then for one week after MPTP treatment decreased the loss of dopamine in the striatum by 45% and the loss of TH+ neurons in substantia nigra pars compacts by 40%. This treatment regimen also abrogated activation of c-Abl, tyrosine phosphorylation of the Abl substrate and E3-ubiquitin ligase parkin, and accumulation of the toxic parkin substrate AIMP2. We propose that compounds of the INNO-406 class of Abl inhibitors will be useful new neuroprotective drugs for the treatment of PD-like pathology in preclinical systems that should be easily translated to the clinic.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.