NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
PDZ-peptid etkileşimlerinin inhibitörleri, kanser ve Parkinson hastalığının tedavisi de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde önemli etkilere sahiptir. Deneysel çalışmalar PDZ-peptid etkileşimlerinin peptidomimetik inhibitörlerinin karakterizasyonunu bildirmiş olsa da, çoğu için bağlanma modları yapısal çalışmalarla karakterize edilmemiştir. Bu çalışmada, küçük molekül-PDZ etkileşimlerinin yapısal temelini, PSD-95 proteininin PDZ2 ve PDZ3 etki alanları için bilinen K(i) veya K(d) değerlerine sahip 38 küçük molekül kümesinin bağlayıcı modlarının ve bağlayıcı afinitelerinin siliko analizinde anlamaya çalıştık. Bu iki PDZ etki alanı, yüksek derecede dizi benzerliğine ve neredeyse aynı peptid bağlanma ceplerine sahip olmasına rağmen bu bileşikler için ayırıcı seçicilik gösterir. PDZ2 ve PDZ3 etki alanları için bu ligandlar için optimum bağlanma modları, yarı esnek kenetlenme ve açık çözücü moleküler dinamiklerin (MD) simülasyonlarının yeni bir kombinasyonu kullanılarak tanımlandı. Bağlama modlarının analizi, peptit bağlama cebinden uzaklaşan yüksek K (i) veya K (d) olan peptidomimetik ligandların çoğunu ortaya çıkarırken, yüksek bağlayıcılığa sahip ligandlar peptit bağlama cebinde kaldı. PDZ2 ve PDZ3 etki alanlarının ayırıcı özellikleri öncelikle betaB ve betaC ipliklerini bağlayan döngünün konformasyonundaki farklılıklardan kaynaklanır, çünkü bu döngü ligandların N-terminal kimyasal moietileri ile etkileşime girer. Ayrıca bu 38 bileşik için MM/PBSA bağlayıcı serbest enerji değerlerini, her komplekste birden fazla 5 ns MD yörüngesinden yani her biri 5 ns uzunluğunda toplam 228 MD yörüngesinden PDZ etki alanı ile hesapladık. İlginçtir ki, hesaplamalı bağlanma serbest enerjileri, yaklaşık 0.6 korelasyon katsayısı ile deneysel bağlanma serbest enerjileri ile iyi bir anlaşma göstermektedir. Bu nedenle çalışmamız, kenetlenme ve MD simülasyonlarının kombine kullanımının PDZ-peptid komplekslerinin güçlü inhibitörlerinin tanımlanmasına yardımcı olabileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Inhibitors of PDZ-peptide interactions have important implications in a variety of biological processes including treatment of cancer and Parkinson's disease. Even though experimental studies have reported characterization of peptidomimetic inhibitors of PDZ-peptide interactions, the binding modes for most of them have not been characterized by structural studies. In this study we have attempted to understand the structural basis of the small molecule-PDZ interactions by in silico analysis of the binding modes and binding affinities of a set of 38 small molecules with known K(i) or K(d) values for PDZ2 and PDZ3 domains of PSD-95 protein. These two PDZ domains show differential selectivity for these compounds despite having a high degree of sequence similarity and almost identical peptide binding pockets. Optimum binding modes for these ligands for PDZ2 and PDZ3 domains were identified by using a novel combination of semi-flexible docking and explicit solvent molecular dynamics (MD) simulations. Analysis of the binding modes revealed most of the peptidomimectic ligands which had high K(i) or K(d) moved away from the peptide binding pocket, while ligands with high binding affinities remained in the peptide binding pocket. The differential specificities of the PDZ2 and PDZ3 domains primarily arise from differences in the conformation of the loop connecting βB and βC strands, because this loop interacts with the N-terminal chemical moieties of the ligands. We have also computed the MM/PBSA binding free energy values for these 38 compounds with both the PDZ domains from multiple 5 ns MD trajectories on each complex i.e. a total of 228 MD trajectories of 5 ns length each. Interestingly, computational binding free energies show good agreement with experimental binding free energies with a correlation coefficient of approximately 0.6. Thus our study demonstrates that combined use of docking and MD simulations can help in identification of potent inhibitors of PDZ-peptide complexes.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.