Epigenetic dominance of prion conformers.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Bazı biyolojik özellikleri nükleik asit bazlı bulaşıcı ajanlarla paylaşmalarına rağmen, prionlar, sığır spongiform ensefalopatisi, koyun scrapie ve insan Creutzfeldt Jakob hastalığı gibi ölümcül, bulaşıcı nörodejeneratif bozuklukların nedensel ajanları, konak kodlanmış proteinlerin konformasyonal templatasyonu ile çoğalır. Bir zamanlar bu hastalıklara özgü olduğu düşünülen bu mekanizma, artık Alzheimer ve Parkinson hastalıklarına neden olan diğer protein yanlış katlama bozuklukları da dahil olmak üzere biyolojik sistemlerde yaygın bir bilgi aktarımı aracı olarak tanınmaktadır. Ev sahibi prion proteininin (PrP) birincil yapılarının patogenezi etkilemek için farklı prion konformasyonlarıyla etkileşime girdiği zayıf anlaşılmış mekanizmayı ele almak için, farklı koyun kazıyıcı duyarlılık alellerini ifade eden transgenik (Tg) fareler ürettik, sadece PrP kalıntısı 136'da tek bir amino asitte değişti. SSBP/1 scrapie prions ile enfekte olan (OvPrP-A136) at (OvPrP-A136) ile ovine PrP ifade eden Tg fareleri, beyinde punctate agregaları olarak biriken ve uzun kuluçka süreleri üreten nispeten kararlı (S) prion konformasyonu yaymışlardır. Buna karşılık, aynı prionlar ile enfekte olan 136 (OvPrP-V136)'da OvPrP'yi valine (V) ile ifade eden Tg fareleri hızla hastalık geliştirdi ve dönüştürülen prion dengesiz (U), yaygın olarak dağılmış bir konformerden oluşuyordu. Her iki alelin eş ifadesi olan enfekte Tg fareleri, U konformer ile tutarlı özellikler gösterdi ve OvPrP-V136'nın özel olarak dönüştürülmesinden kaynaklanan baskın bir etki olduğunu düşündürdü. Ancak şaşırtıcı bir şekilde, OvPrP-V136'dan OvPrP-A136'yı ayıran monoklonal antikor (mAb) PRC5 ile yapılan çalışmalar, OvPrP-A136'nın önemli ölçüde dönüşümünü ortaya koymuştur. Dahası, sonuçta ortaya çıkan OvPrP-A136 prion, U konformer'in özelliklerini elde etti. İn vitro analizler ile kanıtlanan bu sonuçlar, OvPrP-V136'nın birlikte ifade edilmesinin, OvPrP-A136'nın S'den başka bir şekilde elverişsiz U konformer'e dönüşüm potansiyelini değiştirdiğini göstermiştir. Bu epigenetik mekanizma böylece PrP tarafından benimsenebilecek seçilebilir konformasyonların aralığını ve dolayısıyla gerilme yayılımı için seçeneklerin çeşitliliğini genişletir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Although they share certain biological properties with nucleic acid based infectious agents, prions, the causative agents of invariably fatal, transmissible neurodegenerative disorders such as bovine spongiform encephalopathy, sheep scrapie, and human Creutzfeldt Jakob disease, propagate by conformational templating of host encoded proteins. Once thought to be unique to these diseases, this mechanism is now recognized as a ubiquitous means of information transfer in biological systems, including other protein misfolding disorders such as those causing Alzheimer's and Parkinson's diseases. To address the poorly understood mechanism by which host prion protein (PrP) primary structures interact with distinct prion conformations to influence pathogenesis, we produced transgenic (Tg) mice expressing different sheep scrapie susceptibility alleles, varying only at a single amino acid at PrP residue 136. Tg mice expressing ovine PrP with alanine (A) at (OvPrP-A136) infected with SSBP/1 scrapie prions propagated a relatively stable (S) prion conformation, which accumulated as punctate aggregates in the brain, and produced prolonged incubation times. In contrast, Tg mice expressing OvPrP with valine (V) at 136 (OvPrP-V136) infected with the same prions developed disease rapidly, and the converted prion was comprised of an unstable (U), diffusely distributed conformer. Infected Tg mice co-expressing both alleles manifested properties consistent with the U conformer, suggesting a dominant effect resulting from exclusive conversion of OvPrP-V136 but not OvPrP-A136. Surprisingly, however, studies with monoclonal antibody (mAb) PRC5, which discriminates OvPrP-A136 from OvPrP-V136, revealed substantial conversion of OvPrP-A136. Moreover, the resulting OvPrP-A136 prion acquired the characteristics of the U conformer. These results, substantiated by in vitro analyses, indicated that co-expression of OvPrP-V136 altered the conversion potential of OvPrP-A136 from the S to the otherwise unfavorable U conformer. This epigenetic mechanism thus expands the range of selectable conformations that can be adopted by PrP, and therefore the variety of options for strain propagation.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.