NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka planFrontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD), kişilik değişiklikleri ve progresif demans ile ilişkili heterojen bir nörodejeneratif hastalık grubudur. Büyüme faktörü progranulin (GRN) 'deki fonksiyon kaybı mutasyonları otozomal dominant FTLD'ye neden olur, ancak şimdiye kadar sporadik FTLD'nin patomechanism'i belirsizdir.SonuçlarGRN çekirdek promotöründeki DNA metilasyonunun GRN ekspresyonunu kısıtlayıp kısıtlamadığını analiz ettik ve böylece, GRN mutasyonlarının yokluğunda FTLD'yi teşvik edebilir. İnsan lenfoblast hücre hatlarındaki GRN ekspresyonu, GRN promotöründeki birkaç CpG biriminde metilasyon ile negatif korelasyon gösterir. DNA metiltransferaz inhibitörü 5-aza-2'-deoksisitidin (DAC) ile kronik tedavi, GRN mRNA ve protein seviyelerini güçlü bir şekilde indükler. Bir muhabir tahlilinde, CpG metilasyonu GRN çekirdek promotörünün transkripsiyonel aktivitesini bloke eder. FTLD hastalarının beyinlerinde, GRN promotöründeki birkaç CpG ünitesi, yaş uyumlu sağlıklı kontrollere, Alzheimer ve Parkinson hastalarına kıyasla önemli ölçüde hipermetillenir. Bu CpG motifleri, raportör tahlillerinde GRN promoter aktivitesi için kritik öneme sahiptir. Ayrıca, DNA metiltransferaz 3a (DNMT3a) FTLD hastalarında upregüle edilir ve DNMT3a'nın aşırı ekspresyonu GRN promoter aktivitesini ve ekspresyonunu azaltır.ConclusionBu veriler, değiştirilmiş DNA metilasyonunun FTLD için hedefli farmakoterapiye potansiyel olarak uygun olan yeni bir patomechanism olduğunu göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundFrontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a heterogeneous group of neurodegenerative diseases associated with personality changes and progressive dementia. Loss-of-function mutations in the growth factor progranulin (GRN) cause autosomal dominant FTLD, but so far the pathomechanism of sporadic FTLD is unclear.ResultsWe analyzed whether DNA methylation in the GRN core promoter restricts GRN expression and, thus, might promote FTLD in the absence of GRN mutations. GRN expression in human lymphoblast cell lines is negatively correlated with methylation at several CpG units within the GRN promoter. Chronic treatment with the DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC) strongly induces GRN mRNA and protein levels. In a reporter assay, CpG methylation blocks transcriptional activity of the GRN core promoter. In brains of FTLD patients several CpG units in the GRN promoter are significantly hypermethylated compared to age-matched healthy controls, Alzheimer and Parkinson patients. These CpG motifs are critical for GRN promoter activity in reporter assays. Furthermore, DNA methyltransferase 3a (DNMT3a) is upregulated in FTLD patients and overexpression of DNMT3a reduces GRN promoter activity and expression.ConclusionThese data suggest that altered DNA methylation is a novel pathomechanism for FTLD that is potentially amenable to targeted pharmacotherapy.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.