Nedd4 tarafından geliştirilmiş ubiquitin-bağımlı bozulma, Parkinson hastalığının hayvan modellerinde ⁇ -sinüklein birikimine ve toksisitesine karşı korur.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease is a neurodegenerative disorder, characterized by accumulation and misfolding of α-synuclein. Although the level of α-synuclein in neurons is fundamentally linked to the onset of neurodegeneration, multiple pathways have been implicated in its degradation, and it remains unclear which are the critical ubiquitination enzymes that protect against α-synuclein accumulation in vivo. The ubiquitin ligase Nedd4 targets α-synuclein to the endosomal-lysosomal pathway in cultured cells. Here we asked whether Nedd4-mediated degradation protects against α-synuclein-induced toxicity in the Drosophila and rodent models of Parkinson's disease. We show that overexpression of Nedd4 can rescue the degenerative phenotype from ectopic expression of α-synuclein in the Drosophila eye. Overexpressed Nedd4 in the Drosophila brain prevented the α-synuclein-induced locomotor defect whereas reduction in endogenous Nedd4 by RNAi led to worsening motor function and increased loss of dopaminergic neurons. Accordingly, AAV-mediated expression of wild-type but not the catalytically inactive Nedd4 decreased the α-synuclein-induced dopaminergic cell loss in the rat substantia nigra and reduced α-synuclein accumulation. Collectively, our data in two evolutionarily distant model organisms strongly suggest that Nedd4 is a modifier of α-synuclein pathobiology and thus a potential target for neuroprotective therapies.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı, ⁇ -sinükleinin birikimi ve yanlış katlanması ile karakterize edilen bir nörodejeneratif bozukluktur. Nöronlardaki ⁇ -sinüklein seviyesi temel olarak nörodejenerasyonun başlangıcı ile bağlantılı olmasına rağmen, bozulmasında çoklu yollar söz konusudur ve in vivoda ⁇ -sinüklein birikimine karşı koruyan kritik ubiquitinasyon enzimleri hangileri olduğu belirsizliğini korumaktadır. Ubiquitin ligaz Nedd4, kültürlenmiş hücrelerde endozomal-lizozozomal yola ⁇ -sinüklein hedefler. Burada, Drosophila'daki ⁇ -sinüklein kaynaklı toksisiteye ve Parkinson hastalığının kemirgen modellerine karşı Nedd4 aracılı bozulmanın korunup korunmadığını sorduk. Nedd4'ün aşırı ekspresyonunun dejeneratif fenotipi Drosophila gözünde ⁇ -sinükleinin ektopik ekspresyonundan kurtarabileceğini gösteriyoruz. Drosophila beyninde aşırı eksprese edilmiş Ned4, ⁇ -sinüklein kaynaklı lokomotor kusuru önlerken, RNAi tarafından endojen Ned4'te azalma, motor fonksiyonun kötüleşmesine ve dopaminerjik nöronların kaybının artmasına neden oldu. Buna göre, AAV aracılı vahşi tip ifadesi ancak katalitik olarak inaktif Nedd4, sıçan substantia nigrasındaki ⁇ -sinüklein kaynaklı dopaminerjik hücre kaybını azalttı ve ⁇ -sinüklein birikimini azalttı. Toplu olarak, iki evrimsel olarak uzak model organizmadaki verilerimiz, Nedd4'ün ⁇ -sinüklein patobiyolojisinin bir değiştiricisi olduğunu ve böylece nöroprotektif terapiler için potansiyel bir hedef olduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir.

İlgili konular