Molecular tweezers targeting transthyretin amyloidosis.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Transtiretin (TTR) amiloidozlar, çeşitli organlarda toksik TTR agregalarının hücre dışı birikimiyle tetiklenen geniş bir kazanılmış ve kalıtsal hastalık yelpazesini içerir. TTR'nin yanlış katlanması ve patojenik kendi kendine birleşmesi altında yatan moleküler mekanizmaların aydınlatılmasıyla ilgili son gelişmelere rağmen, bu ölümcül bozuklukların tedavisi için hala etkili bir tedavi yoktur. Son zamanlarda, "moleküler cımbız" olan CLR01'in, toplama işleminde önemli bir rol oynadığı bilinen hidrofobik ve elektrostatik etkileşimlere müdahale ederek, TTR de dahil olmak üzere in vitro farklı amiloidojenik proteinlerin kendiliğinden birleşmesini ve toksisitesini engellediği bildirilmiştir. Buna ek olarak, CLR01, Alzheimer ve Parkinson hastalığının hayvan modellerinde terapötik etkiler gösterdi. Burada, CLR01'in hücre kültüründe ve bir hayvan modelinde TTR'yi yanlış katlama ve agregasyonu modüle etme yeteneğini değerlendirdik. Hücre kültürü incelemelerinde, CLR01'in koşullu ortamda TTR oligomerizasyonunu inhibe ettiğini ve TTR'nin neden olduğu nörotoksisiteyi, TTR agregasyonunun zararsız meclislerin oluşumuna yönlendirerek hafiflettiğini tespit ettik. CLR01 in in in vivo etkili olup olmadığını belirlemek için, insan hastalığının ana patolojik özelliklerini yeniden özetleyen bir ailesel amiloidotik polinöropati modeli olan TTR V30M'yi ifade eden farelerde bileşiği test ettik. İmmünohistokimyasal ve Western blot analizleri, gastrointestinal sistemdeki TTR yükünde ve CLR01 ile tedavi edilen farelerdeki periferik sinir sisteminde, agrega kaynaklı endoplazmik retikulum stres tepkisinde, protein oksidasyonunda ve apoptozda eş zamanlı bir azalma ile önemli bir azalma göstermiştir. Birlikte ele alınan preklinik verilerimiz, CLR01'in TTR amiloidozu için yenilikçi, hastalık modifiye edici tedavinin geliştirilmesi için umut verici bir kurşun bileşiği olduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Transthyretin (TTR) amyloidoses comprise a wide spectrum of acquired and hereditary diseases triggered by extracellular deposition of toxic TTR aggregates in various organs. Despite recent advances regarding the elucidation of the molecular mechanisms underlying TTR misfolding and pathogenic self-assembly, there is still no effective therapy for treatment of these fatal disorders. Recently, the "molecular tweezers", CLR01, has been reported to inhibit self-assembly and toxicity of different amyloidogenic proteins in vitro, including TTR, by interfering with hydrophobic and electrostatic interactions known to play an important role in the aggregation process. In addition, CLR01 showed therapeutic effects in animal models of Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Here, we assessed the ability of CLR01 to modulate TTR misfolding and aggregation in cell culture and in an animal model. In cell culture assays we found that CLR01 inhibited TTR oligomerization in the conditioned medium and alleviated TTR-induced neurotoxicity by redirecting TTR aggregation into the formation of innocuous assemblies. To determine whether CLR01 was effective in vivo, we tested the compound in mice expressing TTR V30M, a model of familial amyloidotic polyneuropathy, which recapitulates the main pathological features of the human disease. Immunohistochemical and Western blot analyses showed a significant decrease in TTR burden in the gastrointestinal tract and the peripheral nervous system in mice treated with CLR01, with a concomitant reduction in aggregate-induced endoplasmic reticulum stress response, protein oxidation, and apoptosis. Taken together, our preclinical data suggest that CLR01 is a promising lead compound for development of innovative, disease-modifying therapy for TTR amyloidosis.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.