Dopamine transporter deficiency syndrome: phenotypic spectrum from infancy to adulthood.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

SLC6A3 mutasyonlarına bağlı dopamin taşıyıcı eksikliği sendromu, erken infantil başlangıçlı progresif parkinsonizm distonisinin klasik bir sunumuyla tarif edilen ilk kalıtsal dopamin 'transportopati'dir. Bu çalışmada, dopamin taşıyıcı eksikliği sendromu olan yeni bir kohort belirledik, en önemlisi, daha sonra çocuklukta daha hafif bir hastalık kursu ile atipik sunum dahil. Yetişkin ve çocuk hastalıkları vakaları için yapılan ayrıntılı klinik özellikleri, moleküler genetik bulguları ve in vitro fonksiyonel araştırmaları rapor ediyoruz. Çalışma için parkinsonizm distoni veya dopamin taşıyıcı eksikliği sendromunun nörotransmitter profil karakteristiği ile başvuran hastalar işe alındı. SLC6A3 mutasyon analizi tüm hastalarda yapılmıştır. Dopamin taşıyıcısı üzerindeki hafif değişkenlerin fonksiyonel sonuçları, mutant dopamin taşıyıcısının dopamin alımı, protein ekspresyonu ve amfetamin aracılı dopamin efflux üzerindeki etkisini in vitro hücresel heterolog ekspresyon sistemi kullanarak belirleyerek değerlendirildi. Dopamin taşıyıcısı eksikliği sendromu olan beş ilgisiz aileden sekiz yeni hasta belirledik. Teşhiste ortanca yaş 13 yıldı (aralık 1.5-34 yıl). En önemlisi, vaka serisi, atipik dopamin taşıyıcı eksikliği sendromu olan üç ergen erkek çocuk başlangıcı (dış bebeklik) ve progresif parkinsonizm distonisi içeriyordu. Kohorttaki diğer beş hasta klasik infantil başlangıçlı parkinsonizm distoni ile sunuldu, bunlardan biri yetişkinliğe ulaştı (şu anda 34 yaşında) ve 'juvenile parkinsonizm' olarak etiketlendi. Sekiz hastanın hepsi, SLC6A3'te homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonlara sahipti ve bunların çoğunluğu daha önce bildirilmemiş varyantlardır. Mutant dopamin taşıyıcısının in vitro çalışmaları, dopamin taşıyıcı fonksiyonunun çok yönlü kaybını göstermiştir. Dopamin alımı evrensel olarak mevcuttu ve dopamin taşıyıcı mutantlarda daha ciddi şekilde etkilenerek çocuk başlangıçlı hastalık yerine infantil başlangıçlılığa neden oldu. Dopamin taşıyıcı mutantlar ayrıca azalmış dopamin bağlanma afinitesi, azalmış hücre yüzey taşıyıcısı, translasyon sonrası dopamin taşıyıcı glikosilasyonunun kaybı ve amfetamin aracılı dopamin efflux'un başarısızlığını gösterdi. Veri serimiz, dopamin taşıyıcısı eksikliği sendromunun klinik fenotipik sürekliliğini genişletir ve bebeklikten (erken başlangıçlı, hızlı ilerleyen hastalık) çocukluk / çocukluğa ve yetişkinliğe (daha sonra başlangıçlı, daha yavaş hastalık ilerlemesi) kadar fenotipik bir spektrum olduğunu gösterir. Bu kohorttaki genotip-fenotip analizi, daha sonraki başlangıçlı yetişkin vakalarda daha yüksek artık dopamin taşıyıcı aktivitesinin gecikmeli hastalık sunumuna katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Dopamin taşıyıcısı eksikliği sendromu az fark edilir ve verilerimiz dopamin taşıyıcısı eksikliği sendromunun hem serebral palsi hem de çocuk parkinsonizmi dahil olmak üzere hem infantil hem de çocuk başlangıçlı hareket bozuklukları için ayırıcı bir tanı olarak düşünülmesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

Dopamine transporter deficiency syndrome due to SLC6A3 mutations is the first inherited dopamine 'transportopathy' to be described, with a classical presentation of early infantile-onset progressive parkinsonism dystonia. In this study we have identified a new cohort of patients with dopamine transporter deficiency syndrome, including, most significantly, atypical presentation later in childhood with a milder disease course. We report the detailed clinical features, molecular genetic findings and in vitro functional investigations undertaken for adult and paediatric cases. Patients presenting with parkinsonism dystonia or a neurotransmitter profile characteristic of dopamine transporter deficiency syndrome were recruited for study. SLC6A3 mutational analysis was undertaken in all patients. The functional consequences of missense variants on the dopamine transporter were evaluated by determining the effect of mutant dopamine transporter on dopamine uptake, protein expression and amphetamine-mediated dopamine efflux using an in vitro cellular heterologous expression system. We identified eight new patients from five unrelated families with dopamine transporter deficiency syndrome. The median age at diagnosis was 13 years (range 1.5-34 years). Most significantly, the case series included three adolescent males with atypical dopamine transporter deficiency syndrome of juvenile onset (outside infancy) and progressive parkinsonism dystonia. The other five patients in the cohort presented with classical infantile-onset parkinsonism dystonia, with one surviving into adulthood (currently aged 34 years) and labelled as having 'juvenile parkinsonism'. All eight patients harboured homozygous or compound heterozygous mutations in SLC6A3, of which the majority are previously unreported variants. In vitro studies of mutant dopamine transporter demonstrated multifaceted loss of dopamine transporter function. Impaired dopamine uptake was universally present, and more severely impacted in dopamine transporter mutants causing infantile-onset rather than juvenile-onset disease. Dopamine transporter mutants also showed diminished dopamine binding affinity, reduced cell surface transporter, loss of post-translational dopamine transporter glycosylation and failure of amphetamine-mediated dopamine efflux. Our data series expands the clinical phenotypic continuum of dopamine transporter deficiency syndrome and indicates that there is a phenotypic spectrum from infancy (early onset, rapidly progressive disease) to childhood/adolescence and adulthood (later onset, slower disease progression). Genotype-phenotype analysis in this cohort suggests that higher residual dopamine transporter activity is likely to contribute to postponing disease presentation in these later-onset adult cases. Dopamine transporter deficiency syndrome remains under-recognized and our data highlights that dopamine transporter deficiency syndrome should be considered as a differential diagnosis for both infantile- and juvenile-onset movement disorders, including cerebral palsy and juvenile parkinsonism.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.