⁇ -sinüklein toksisitesinin bir zebra balığı modelinde akson dejenerasyonu ve PGC-1 ⁇ aracılı koruma.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

α-synuclein (aSyn) expression is implicated in neurodegenerative processes, including Parkinson's disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB). In animal models of these diseases, axon pathology often precedes cell death, raising the question of whether aSyn has compartment-specific toxic effects that could require early and/or independent therapeutic intervention. The relevance of axonal pathology to degeneration can only be addressed through longitudinal, in vivo monitoring of different neuronal compartments. With current imaging methods, dopaminergic neurons do not readily lend themselves to such a task in any vertebrate system. We therefore expressed human wild-type aSyn in zebrafish peripheral sensory neurons, which project elaborate superficial axons that can be continuously imaged in vivo. Axonal outgrowth was normal in these neurons but, by 2 days post-fertilization (dpf), many aSyn-expressing axons became dystrophic, with focal varicosities or diffuse beading. Approximately 20% of aSyn-expressing cells died by 3 dpf. Time-lapse imaging revealed that focal axonal swelling, but not overt fragmentation, usually preceded cell death. Co-expressing aSyn with a mitochondrial reporter revealed deficits in mitochondrial transport and morphology even when axons appeared overtly normal. The axon-protective protein Wallerian degeneration slow (WldS) delayed axon degeneration but not cell death caused by aSyn. By contrast, the transcriptional coactivator PGC-1α, which has roles in the regulation of mitochondrial biogenesis and reactive-oxygen-species detoxification, abrogated aSyn toxicity in both the axon and the cell body. The rapid onset of axonal pathology in this system, and the relatively moderate degree of cell death, provide a new model for the study of aSyn toxicity and protection. Moreover, the accessibility of peripheral sensory axons will allow effects of aSyn to be studied in different neuronal compartments and might have utility in screening for novel disease-modifying compounds.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

⁇ -synüklein (aSyn) ifadesi, Parkinson hastalığı (PD) ve Lewy cisimleri (DLB) ile demans dahil olmak üzere nörodejeneratif süreçlerde yer alır. Bu hastalıkların hayvan modellerinde, akson patolojisi genellikle hücre ölümünden önce, aSyn'in erken ve / veya bağımsız terapötik müdahale gerektirebilecek kompartmana özgü toksik etkileri olup olmadığı sorusunu gündeme getirir. Aksonal patolojinin dejenerasyona olan ilgisi, farklı nöronal kompartmanların in vivo izlenmesinde, sadece boylamasına ile ele alınabilir. Mevcut görüntüleme yöntemleri ile dopaminerjik nöronlar, herhangi bir omurgalı sisteminde kendilerini kolayca böyle bir göreve ödünç vermezler. Bu nedenle, insan vahşi tipi aSyn'i zebra balığı periferik duyusal nöronlarında ifade ettik, bu da sürekli olarak in vivo olarak görüntülenebilecek yüzeysel aksonları projelendirdi. Bu nöronlarda aksonal büyüme normaldi, ancak döllenme sonrası 2 gün boyunca (dpf), birçok asyn ifade eden akson distrofik hale geldi, odak varisleri veya yaygın boncuklanma ile. ASyn ifade eden hücrelerin yaklaşık %20'si 3 dpf ile öldü. Zaman atlamalı görüntüleme, odak aksonal şişmenin, ancak açık parçalanmanın değil, genellikle hücre ölümünden önce olduğunu ortaya koydu. ASyn'i mitokondriyal bir muhabirle birlikte ifade etmek, aksonlar açıkça normal göründüğünde bile mitokondriyal taşıma ve morfolojideki eksiklikleri ortaya çıkardı. Akson koruyucu protein Wallerian dejenerasyonu yavaş (WldS) akson dejenerasyonunu geciktirdi, ancak aSyn'in neden olduğu hücre ölümünü değil. Buna karşılık, mitokondriyal biyogenez ve reaktif-oksijen-tür detoksifikasyonunun düzenlenmesinde rol oynayan transkripsiyonel koaktivatör PGC-1 ⁇ , hem aksonda hem de hücre vücudunda asyn toksisitesini ortadan kaldırmıştır. Bu sistemdeki aksonal patolojinin hızlı başlangıcı ve hücre ölümünün nispeten ılımlı derecesi, aSyn toksisitesi ve korunması çalışması için yeni bir model sağlar. Dahası, periferik duyusal aksonların erişilebilirliği, aSyn'in etkilerinin farklı nöronal bölmelerde incelenmesine izin verecek ve yeni hastalık değiştirici bileşikler için taramada yararlı olabilir.

İlgili konular