NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı psikozu (PDP), Parkinson hastalarının %60'ına kadar gelişebilen bir durumdur ve etkilenenler için bakımevi yerleşiminin önemli bir nedenidir. PDP için FDA onaylı ilaçlar yoktur, ancak düşük dozlarda atipik antipsikotik ilaçlar (APD'ler) yaygın olarak etiket dışı olarak reçete edilir. Sadece düşük dozlu klozapin, randomize kontrollü çalışmalarda etkinlik göstermiştir, ancak tüm APD'ler yaşlı demanslı hastalarda kullanıldığında artan mortalite ve morbidite ile ilgili kara kutu uyarılarına sahiptir. Büyük bir pazarlanan ilaç koleksiyonunun moleküler farmakolojik profillemesi kullanılarak, 5-HT2A serotonin reseptörlerine karşı güçlü ters agonist aktivitesinin atipik APD'lerin, özellikle de PDP'yi tedavi etmek için kullanılan atipik APD'lerin ortak bir özelliği olduğunu keşfettik. Düşük dozlu klozapin tedavisi seçici olarak bu reseptörü bloke ettiğinden, son derece seçici 5-HT2A reseptör ters agonistinin, PDP'li hastalarda büyük ölçüde geliştirilmiş bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profili ile iyi bir semptom kontrolü sağlayabileceği varsayılmıştır. Güçlü, seçici 5-HT2A reseptör ters agonistlerini geliştirmek için yüksek verim taraması ve ardından kimyasal kurşun optimizasyonu kampanyası başlatıldı ve sonuçta pimavanserin keşfedildi. Pimavanserin, nanomolar potensi bir 5-HT2A reseptör ters agonisti olarak, 5-HT2A için 5-HT2C reseptörleri üzerinde seçicilik olarak gösterir ve diğer G-protein çiftli reseptörlerde anlamlı bir aktivite göstermez. Şizofreni ve PDP'nin klinik öncesi modellerinde sağlam bir aktivite gösterdi ve test edilen APD'lerin aksine motorik semptomları kötüleştirmedi. Bir Faz III klinik çalışmasında, pimavanserin, primer uç noktasında, PDP'de kullanıma uygun bir ölçek olan pozitif semptomların-PD'nin değerlendirilme ölçeğinde son derece önemli faydalar gösterdi. Buna ek olarak, hekimin klinik küresel izlenimi, bakıcı yükü, gece uyku kalitesi ve gündüz uyanıklığı da dahil olmak üzere diğer tüm etkinlik uç noktalarındaki gelişmeler görüldü. Pimavanserin iyi güvenlik ve tolere edilebilirlik gösterdi ve birleşik Parkinson hastalığı derecelendirmesi II ve III tarafından değerlendirilen motorik semptomları kötüleştirmedi. Açık etiketli bir uzatma çalışması, pimavanserinin uzun süreli kullanımla güvenli ve iyi tolere edildiğini daha da göstermiştir. Pimavanserin bu nedenle PDP'li hastalar için uygun bir tedavi seçeneği sunabilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson's disease psychosis (PDP) is a condition that may develop in up to 60 % of Parkinson's patients, and is a major reason for nursing home placement for those affected. There are no FDA approved drugs for PDP but low doses of atypical anti-psychotic drugs (APDs) are commonly prescribed off-label. Only low-dose clozapine has shown efficacy in randomized controlled trials, but all APDs have black box warnings related to the increased mortality and morbidity when used in elderly demented patients. Using molecular pharmacological profiling of a large collection of marketed drugs, we discovered that potent inverse agonist activity against 5-HT2A serotonin receptors was a common feature of atypical APDs, especially the atypical APDs used to treat PDP. Since low-dose clozapine therapy selectively blocks this receptor, it was hypothesized that a highly selective 5-HT2A receptor inverse agonist might provide good symptom control in patients suffering from PDP, with a greatly improved safety and tolerability profile. A high throughput screening and subsequent chemical lead optimization campaign to develop potent, selective 5-HT2A receptor inverse agonists was launched, eventually resulting in the discovery of pimavanserin. Pimavanserin displays nanomolar potency as a 5-HT2A receptor inverse agonist, selectivity for 5-HT2A over 5-HT2C receptors, and no meaningful activity at any other G-protein coupled receptor. It demonstrated robust activity in preclinical models of schizophrenia and PDP, and did not worsen motoric symptoms, in contrast to the APDs tested. In a Phase III clinical trial, pimavanserin showed highly significant benefits in the primary endpoint, the scale for assessment of positive symptoms-PD, a scale adapted for use in PDP. In addition, improvements in all other efficacy endpoints, including physician's clinical global impression, caregiver burden, night-time sleep quality and daytime wakefulness, were seen. Pimavanserin demonstrated good safety and tolerability and did not worsen motoric symptoms as assessed by the unified Parkinson's disease rating scale parts II and III. An open-label extension study has further demonstrated that pimavanserin is safe and well-tolerated with long-term use. Pimavanserin may therefore offer a viable treatment option for patients suffering from PDP.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.