NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
PARK17 lokuslarındaki 35 homolog (VPS35) geni sıralayan ve retromer kompleksinin önemli bir bileşenini kodlayan vacuolar proteindeki mutasyonlar, son zamanlarda geç başlangıçlı, otozomal dominant Parkinson hastalığının (PD) yeni bir nedeni olarak tanımlandı. Burada, bir dizi model sistemi kullanarak VPS35'teki PD ile ilişkili mutasyonların patojenik sonuçlarını araştırıyoruz. VPS35, kemirgen beyninde nigrostriyal dopaminerjik yol dahil geniş bir nöronal dağılım sergiler. İnsan beyninde, VPS35 protein seviyeleri ve dağılımı, kontrol ve PD deneklerinden dokularda benzerdir ve VPS35, Lewy vücut patolojisi ile ilişkili değildir. VPS35'teki yaygın D620N yanlış mutasyonu, protein kararlılığını veya endozomal veziküllere lokalizasyonundan veya rodent primer nöronlarda veya hasta kaynaklı insan fibroblastlarında retromer kargo, sorilin, SorLA ve katyona bağımlı mannoz 6-fosfat reseptörünün veziküler tasnifinden ödün vermez. Mayada PD bağlantılı VPS35 mutasyonlarının işlevsel olduğunu ve normalde bir işlev kaybıyla sonuçlanmadığını öne süren VPS35 null fenotiplerini tamamlayabileceğini gösteriyoruz. Fare birincil kortikal kültürlerde insan VPS35'in aşırı ekspresyonu nöronal hücre ölümünü indükler ve PD ile ilgili hücresel strese karşı nöronal kırılganlığı arttırır. Yeni bir viral aracılı gen transfer sıçan modelinde, D620N VPS35'in ifadesi, substantia nigra dopaminerjik nöronların ve PD'nin kardinal patolojik bir özelliği olan aksonal patolojinin belirgin dejenerasyonunu indükler. Toplu olarak, bu çalışmalar, baskın VPS35 mutasyonlarının PD'de bir işlev kazanma mekanizması ile tutarlı olarak nörodejenerasyona yol açtığını ve PD'nin gelişiminde VPS35 için önemli bir rolü desteklediğini ortaya koymaktadır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Mutations in the vacuolar protein sorting 35 homolog (VPS35) gene at the PARK17 locus, encoding a key component of the retromer complex, were recently identified as a new cause of late-onset, autosomal dominant Parkinson's disease (PD). Here we explore the pathogenic consequences of PD-associated mutations in VPS35 using a number of model systems. VPS35 exhibits a broad neuronal distribution throughout the rodent brain, including within the nigrostriatal dopaminergic pathway. In the human brain, VPS35 protein levels and distribution are similar in tissues from control and PD subjects, and VPS35 is not associated with Lewy body pathology. The common D620N missense mutation in VPS35 does not compromise its protein stability or localization to endosomal and lysosomal vesicles, or the vesicular sorting of the retromer cargo, sortilin, SorLA and cation-independent mannose 6-phosphate receptor, in rodent primary neurons or patient-derived human fibroblasts. In yeast we show that PD-linked VPS35 mutations are functional and can normally complement VPS35 null phenotypes suggesting that they do not result in a loss-of-function. In rat primary cortical cultures the overexpression of human VPS35 induces neuronal cell death and increases neuronal vulnerability to PD-relevant cellular stress. In a novel viral-mediated gene transfer rat model, the expression of D620N VPS35 induces the marked degeneration of substantia nigra dopaminergic neurons and axonal pathology, a cardinal pathological hallmark of PD. Collectively, these studies establish that dominant VPS35 mutations lead to neurodegeneration in PD consistent with a gain-of-function mechanism, and support a key role for VPS35 in the development of PD.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.