NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Hipoksiye adaptif yanıtın farmakolojik aktivasyonu, inme, Huntington hastalığı ve Parkinson hastalığı da dahil olmak üzere nörolojik durumlar için artan ilginin terapötik bir stratejisidir. Hipoksi-indüklenebilir faktör (HIF)-bağımlı transkripsiyon muhabirini ifade eden bir hipokampal nöroblast hattını kullanarak insanlarda bilinen bir güvenlikle bir ilaç kütüphanesi taradık.SonuçlarEkranımız, hipoksi yanıt elemanı güdümlü lusiferaz aktivitesini de indükleme kabiliyetine sahip 40'tan fazla bileşiği tanımladı. Tanımlanan kimyasal varlıklar arasında, antihelmintik benzimidazoller, ekranlarımızda birden fazla kez ortaya çıkan bir farmakoforu temsil ediyordu. İkincil tahliller, antihelmintiklerin transkripsiyonel aktivatör HIF-1alfa'yı stabilize ettiğini ve post-mitotik kortikal nöronlarda bilinen bir HIF hedef geninin, p21(cip1/waf1) indüklenmiş ekspresyonunu doğruladı. Bu ajanların hipoksik sinyallemeyi uyarmadaki hedef üzerindeki etkisi, serbest tubulin için bağlayıcıydı. Dahası, antihelmintik benzimidazoller de in vitro oksidatif stres kaynaklı ölümü iptal etti ve bu hedef üzerindeki etki aynı zamanda serbest tubulin bağlanmasını içerir.Yenilik ve sonuçlarBu çalışmalar, tubulin bağlayıcı ilaçların hipoksik adaptif yanıtın bir bileşenini, özellikle HIF-1alpha ve onun aşağı akış hedeflerinin stabilizasyonunu aktive edebileceğini göstermektedir. Antihelmintik benzimidazoller de dahil olmak üzere Tubulin bağlayıcı ilaçlar, birincil nöronlarda oksidatif nöronal ölümü de iptal eder. İnsanlardaki güvenlikleri ve merkezi sinir sistemine nüfuz etme yetenekleri göz önüne alındığında, antihelmintik benzimidazoller, inme de dahil olmak üzere oksidatif nöronal ölümle ilişkili hastalıkları tedavi etmek için uygun adaylar olarak kabul edilebilir.
Özgün kaynak özetini okuyun
AimsPharmacological activation of the adaptive response to hypoxia is a therapeutic strategy of growing interest for neurological conditions, including stroke, Huntington's disease, and Parkinson's disease. We screened a drug library with known safety in humans using a hippocampal neuroblast line expressing a reporter of hypoxia-inducible factor (HIF)-dependent transcription.ResultsOur screen identified more than 40 compounds with the ability to induce hypoxia response element-driven luciferase activity as well or better than deferoxamine, a canonical activator of hypoxic adaptation. Among the chemical entities identified, the antihelminthic benzimidazoles represented one pharmacophore that appeared multiple times in our screen. Secondary assays confirmed that antihelminthics stabilized the transcriptional activator HIF-1α and induced expression of a known HIF target gene, p21(cip1/waf1), in post-mitotic cortical neurons. The on-target effect of these agents in stimulating hypoxic signaling was binding to free tubulin. Moreover, antihelminthic benzimidazoles also abrogated oxidative stress-induced death in vitro, and this on-target effect also involves binding to free tubulin.Innovation and conclusionsThese studies demonstrate that tubulin-binding drugs can activate a component of the hypoxic adaptive response, specifically the stabilization of HIF-1α and its downstream targets. Tubulin-binding drugs, including antihelminthic benzimidazoles, also abrogate oxidative neuronal death in primary neurons. Given their safety in humans and known ability to penetrate into the central nervous system, antihelminthic benzimidazoles may be considered viable candidates for treating diseases associated with oxidative neuronal death, including stroke.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.