PINK1-mediated phosphorylation of Parkin boosts Parkin activity in Drosophila.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Erken başlangıçlı Parkinson hastalığı olan PINK1 ve Parkin ile bağlantılı iki gen, sırasıyla bir protein kinaz ve bir ubiquitin-ligaz kodlar. Her iki enzimin de mitokondriyal kalite kontrolünü desteklediği öne sürülmüştür. Parkin'in, memeli kültür hücrelerinde PINK1 tarafından ubiquitin benzeri alan içinde Ser65'te fosforile edildiğini bildirdik. Bununla birlikte, Parkin fosforilasyonun mitokondriyal bakım ve in vivo dopaminerjik nöronların aktivitesine dahil olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Burada, Drosophila'daki Parkin fosforilasyonun etkilerini inceledik, burada fosforilasyon kalıntısı Ser94'te muhafaza edildi. Mitokondrinin kas dokusunda ve beyin dopaminerjik nöronlarda vahşi tip Parkin'in ektopik ekspresyonunun neden olduğu morfolojik değişiklikler PINK1 yokluğunda kayboldu. Buna karşılık, fosfomimetik Parkin, PINK1 aktivitesinden bağımsız olarak mitokondriyal parçalanma veya agregasyon ve mitokondriyal proteinlerin parçalanmasını hızlandırdı ve Parkin'in fosforilasyonunun ubiquitin-ligaz aktivitesini artırdığını düşündürdü. Parkin'in fosforile olmayan bir formu, PINK1 aktivitesinin kaybına bağlı olarak kas mitokondri dejenerasyonunu tamamen kurtardı, oysa Parkin-null sineklerinde fosforile edilmemiş Parkin mutantının tanıtılması, kas dokusunda anormal bir şekilde kaynaşmış mitokondrinin ortaya çıkmasına yol açtı. Parkin fosforilasyon durumunu manipüle etmek, dopaminerjik nöronların sinir terminallerinde kendiliğinden dopamin salınımını, dopaminerjik nöronların hayatta kalmasını ve uçuş aktivitesini etkiledi. Verilerimiz, Parkin fosforilasyonun sadece mitokondriyal işlevi değil, aynı zamanda in vivodaki dopaminerjik nöronların nöronal aktivitesini de düzenlediğini ortaya koyuyor ve Parkin fosforilasyonunun uygun düzenlenmesinin kas ve dopaminerjik fonksiyonlar için önemli olduğunu öne sürüyor.

Özgün kaynak özetini okuyun

Two genes linked to early onset Parkinson's disease, PINK1 and Parkin, encode a protein kinase and a ubiquitin-ligase, respectively. Both enzymes have been suggested to support mitochondrial quality control. We have reported that Parkin is phosphorylated at Ser65 within the ubiquitin-like domain by PINK1 in mammalian cultured cells. However, it remains unclear whether Parkin phosphorylation is involved in mitochondrial maintenance and activity of dopaminergic neurons in vivo. Here, we examined the effects of Parkin phosphorylation in Drosophila, in which the phosphorylation residue is conserved at Ser94. Morphological changes of mitochondria caused by the ectopic expression of wild-type Parkin in muscle tissue and brain dopaminergic neurons disappeared in the absence of PINK1. In contrast, phosphomimetic Parkin accelerated mitochondrial fragmentation or aggregation and the degradation of mitochondrial proteins regardless of PINK1 activity, suggesting that the phosphorylation of Parkin boosts its ubiquitin-ligase activity. A non-phosphorylated form of Parkin fully rescued the muscular mitochondrial degeneration due to the loss of PINK1 activity, whereas the introduction of the non-phosphorylated Parkin mutant in Parkin-null flies led to the emergence of abnormally fused mitochondria in the muscle tissue. Manipulating the Parkin phosphorylation status affected spontaneous dopamine release in the nerve terminals of dopaminergic neurons, the survivability of dopaminergic neurons and flight activity. Our data reveal that Parkin phosphorylation regulates not only mitochondrial function but also the neuronal activity of dopaminergic neurons in vivo, suggesting that the appropriate regulation of Parkin phosphorylation is important for muscular and dopaminergic functions.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.