NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Alfa-sinüklein proteininin hücre içi agregasyonu ile karakterize edilen sinükleinopatiler, patoloji ve hastalık ilerlemesinde bir dizi özelliği paylaşır. Bununla birlikte, savunmasız hücre popülasyonu, aynı proteinin neden olmasına rağmen, bozukluklar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Substantia nigra'daki dopamin hücrelerinin alfa-sinüklein aşırı ekspresyonuna karşı savunmasızlığı ve Parkinson hastalığına olan bağlantısı iyi çalışılırken, hayvan modelleri demanstaki kortikal dejenerasyonu Lewy-bodies (DLB) ile birlikte daha az olgunlaştırmaktadır. Bu çalışmanın amacı, adeno-ilişkili viral (AAV) vektör aracılı gen iletimini kullanarak ön beyin boyunca yaygın progresif sinükleinopatinin ilk fare modelini geliştirmekti. İnsan vahşi tip alfa-sinükleini yeni doğan sıçanların ön beynine ifade eden bir AAV6 vektörünün ikili enjeksiyonu yoluyla, frontal kortekste tercihli ifade ile yaygın, sağlam alfa-sinüklein ekspresyonunu elde edebildik. Bu hayvanlar, dopaminerjik agonist apomorfin'e hiper-lokomosyon ve disregülasyonlu yanıtın ilerici bir şekilde ortaya çıktığını gösterdi. Alfa-sinüklein vektörünü alan hayvanlar, hücre içi inklüzyon cisimleri, aksonal patoloji ve fosforile alfa-sinüklein düzeylerinin yükselmesi, kortikal nöronların önemli ölçüde kaybolması ve hem kortikal hem de striatal ChAT pozitif interneuronlarında progresif bir azalma dahil olmak üzere önemli alfa-sinüklein patolojisi sergilediler. Ayrıca, morfolojide belirgin bir değişiklikle birleşen IBA-1 pozitif mikroglia tarafından alfa-sinüklein ayrıştırıldığına dair kanıtlar bulduk. En belirgin patoloji alanlarında, toplam alfa-sinüklein seviyeleri, kortikal Lewy vücut patolojisi ile ilişkili SNCA gen triplikasyonu olan hastalarda gözlenen seviyelere benzer şekilde, ortalama olarak iki katına çıkarıldı. Bu çalışma, progresif kortikal sinükleinopatinin yeni bir fare modelini sağlar ve kolinerjik interneuronların alfa-sinüklein aşırı ekspresyonuna karşı ilk kez savunmasız olduğunu gösterir. Bu hayvan modeli, DLB gibi yaygın kortikal alfa-sinüklein patolojisi koşullarında nöronal dejenerasyon çalışmaları için güçlü bir yeni araç ve aynı zamanda yeni biyobelirteçlerin araştırılması için çekici bir model sağlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Synucleinopathies, characterized by intracellular aggregation of α-synuclein protein, share a number of features in pathology and disease progression. However, the vulnerable cell population differs significantly between the disorders, despite being caused by the same protein. While the vulnerability of dopamine cells in the substantia nigra to α-synuclein over-expression, and its link to Parkinson's disease, is well studied, animal models recapitulating the cortical degeneration in dementia with Lewy-bodies (DLB) are much less mature. The aim of this study was to develop a first rat model of widespread progressive synucleinopathy throughout the forebrain using adeno-associated viral (AAV) vector mediated gene delivery. Through bilateral injection of an AAV6 vector expressing human wild-type α-synuclein into the forebrain of neonatal rats, we were able to achieve widespread, robust α-synuclein expression with preferential expression in the frontal cortex. These animals displayed a progressive emergence of hyper-locomotion and dysregulated response to the dopaminergic agonist apomorphine. The animals receiving the α-synuclein vector displayed significant α-synuclein pathology including intra-cellular inclusion bodies, axonal pathology and elevated levels of phosphorylated α-synuclein, accompanied by significant loss of cortical neurons and a progressive reduction in both cortical and striatal ChAT positive interneurons. Furthermore, we found evidence of α-synuclein sequestered by IBA-1 positive microglia, which was coupled with a distinct change in morphology. In areas of most prominent pathology, the total α-synuclein levels were increased to, on average, two-fold, which is similar to the levels observed in patients with SNCA gene triplication, associated with cortical Lewy body pathology. This study provides a novel rat model of progressive cortical synucleinopathy, showing for the first time that cholinergic interneurons are vulnerable to α-synuclein over-expression. This animal model provides a powerful new tool for studies of neuronal degeneration in conditions of widespread cortical α-synuclein pathology, such as DLB, as well an attractive model for the exploration of novel biomarkers.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.