Dysfunction of the CNS-heart axis in mouse models of Huntington's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Kardiyak remodelleme ve kontraktil disfonksiyon, Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalığının (HD) tipik özellikleri olan yanlış katlanmış amiloid proteinlerin çözünmeyen agregatlarının birikmesi de dahil olmak üzere hem akut hem de kronik hastalık süreçleri sırasında ortaya çıkar. HD ağırlıklı olarak nörolojik bir hastalık olarak tanımlanırken, çoklu epidemiyolojik çalışmalar HD hastalarının kalp yetmezliğine yol açan kardiyovasküler olayların yüksek bir insidansını sergilediğini ve bunun ikinci en yüksek ölüm nedeni olduğunu göstermiştir. Huntingtin'in her yerde ifade edildiği göz önüne alındığında, kardiyomiyositler HD ile ilgili bir işlev bozukluğu riski altında olabilir. Farelerde, genişletilmiş bir poliQ'nun, kardiyak spesifik bir promotör kontrolü altında tekrarlanmasının zorunlu ifadesi, ciddi kalp yetmezliğine ve ardından yaşam süresinin azalmasına neden oldu. Bununla birlikte, klinik ve klinik öncesi HD ayarlarında kalp fonksiyon bozukluğuna yol açan mekanizma bilinmemektedir. Bu mekanizmayı çözmek için HD'nin R6/2 transgenik ve HdhQ150 knock-in fare modellerini kullandık. Pre-semptomatik hayvanların konneksin-43 yer değiştirmesi ve hipertrofik belirteçlerin ve Bdnf transkriptlerinin önemli bir deregülasyonunu geliştirdiğini bulduk. Semptomatik hayvanlarda, belirgin fonksiyonel değişiklikler, kalp MRG'si ile, dilatasyonlu kardiyomiyopatinin (DCM) bir parçası olabilecek bir kontraktil disfonksiyonu ortaya çıkararak görselleştirildi. Buna fetal genlerin yeniden ifade edilmesi, apoptotik kardiyomiyosit kaybı ve orta derecede interstisyel fibrozis eşlik etti. Ne kardiyak dokudaki mutant HTT agregalarını ne de hastalığın son aşamasında bile HD'ye özgü transkripsiyonel disregülasyonu tespit edebildik. HD ile ilişkili kardiyomiyopatinin değiştirilmiş merkezi otonom yollardan kaynaklandığını öne sürüyoruz, ancak mutant HTT'nin kalpte içsel olarak hareket eden patojenik etkileri de katkıda bulunan bir faktör olabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Cardiac remodelling and contractile dysfunction occur during both acute and chronic disease processes including the accumulation of insoluble aggregates of misfolded amyloid proteins that are typical features of Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease (HD). While HD has been described mainly as a neurological disease, multiple epidemiological studies have shown that HD patients exhibit a high incidence of cardiovascular events leading to heart failure, and that this is the second highest cause of death. Given that huntingtin is ubiquitously expressed, cardiomyocytes may be at risk of an HD-related dysfunction. In mice, the forced expression of an expanded polyQ repeat under the control of a cardiac specific promoter led to severe heart failure followed by reduced lifespan. However the mechanism leading to cardiac dysfunction in the clinical and pre-clinical HD settings remains unknown. To unravel this mechanism, we employed the R6/2 transgenic and HdhQ150 knock-in mouse models of HD. We found that pre-symptomatic animals developed connexin-43 relocation and a significant deregulation of hypertrophic markers and Bdnf transcripts. In the symptomatic animals, pronounced functional changes were visualised by cardiac MRI revealing a contractile dysfunction, which might be a part of dilatated cardiomyopathy (DCM). This was accompanied by the re-expression of foetal genes, apoptotic cardiomyocyte loss and a moderate degree of interstitial fibrosis. To our surprise, we could identify neither mutant HTT aggregates in cardiac tissue nor a HD-specific transcriptional dysregulation, even at the end stage of disease. We postulate that the HD-related cardiomyopathy is caused by altered central autonomic pathways although the pathogenic effects of mutant HTT acting intrinsically in the heart may also be a contributing factor.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.