Cerebellum in levodopa-induced dyskinesias: the unusual suspect in the motor network.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığı (PD) için kronik levodopa tedavisi sırasında levodopa kaynaklı diskinezi (LID) üreten kesin mekanizmalar henüz tam olarak belirlenmemiştir. En yaygın kabul gören teoriler, fizyolojik olmayan sentezi, striatumda eksojen olarak uygulanan levodopa tarafından üretilen dopamin salınımını ve tekrar alımını ve kortiko-striatal döngülerdeki anormal plastisiteyi suçlamaktadır. Bununla birlikte, normal motor performansı, motor haritalarının doğru bir şekilde işe alınmasını gerektirir. Bu, birincil motor korteks (M1) içindeki yüksek bir sinerji seviyesine ve ayrıca dopamin için gerekli olan M1 ve diğer kortikal ve subkortikal alanlar arasında bağlıdır. Bu sinerjinin sürdürülmesi için çok önemli olan M1 içindeki plastik mekanizmalar, hem "OFF" hem de PD'deki diskinetik durumlar sırasında bozulur. Levodopa olmadan test edildiğinde, diskinetik hastalar intrakortikal devrelerin uzun süreli potansiyasyon ve uzun süreli depresyon benzeri plastisitesinde tedavi yararlarının kaybını gösterirler. Düzenli pulsatil levodopa dozları ile test edildiğinde, sinaptik inhibisyona yönelik afferent girdiye yanıt olarak zaten kolaylaştırılmış bir sinaps ve paradoksal kolaylaştırıcıyı etkisiz hale getirememe gibi M1 plastisitesinin daha da bozulmasını gösterirler. Diskinetik hastalar ayrıca M1'e duyusal aferentlerin yetersiz serebellar modülasyonuna atfedilen M1'in ilişkisel, sensorimotor plastisitesinde ciddi bozulmaya sahiptir. Burada, serebellum ve bazal gangliyon arasında yakın zamanda tanımlanan çift yönlü bağlantılar da dahil olmak üzere anatomik ve fonksiyonel çalışmaları gözden geçiriyoruz. Bu model, PD'de LID ile anormal nöronal senkronizasyonun subtalamik çekirdekten beyinciklere yayılabileceğini ve beyincik korteksini hiperaktif durumda "kilitleyebileceğini" öngörmektedir. Bu, M1 plastisitesinin dinamik ve ayrık modülasyonu ve motor komutlarının motor performansı sırasında çevreden gelen duyusal bilgilerle eşleşmesi gibi kritik beyincik fonksiyonlarını etkileyebilir. Diskinezilerde, M1 nöronlarının akut pulsatil, fizyolojik olmayan, dopaminerjik dalgalanmalara maruz kaldıklarında aktive olmuş bir sinaps etkisiz hale getirme yeteneğini kaybettiğini ve çevreden filtrelenmemiş, anormal ve yabancı olmayan afferent girdilerine anormal bir şekilde alıcı hale geldiğini öne sürüyoruz. Bu tür yabancı olmayan ve davranışsal olarak alakasız afferent girdilerine yanıt olarak motor program seçimi anormal ve istemsiz olacaktır. Motor tepkileri, kendi sinapslarındaki anormal plastisite nedeniyle serebellum ve bazal gangliyondan normal subkortiko-kortikal girdilerin olmaması nedeniyle kötüleşir. Yapay serebellar stimülasyonu, sinaptik dopaminerjik dalgalanmalar sırasında motor alanlara yabancı olmayan girdiler üzerinde serebellar ve bazal gangliya kontrolünün yeniden kurulmasına yardımcı olabilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

The exact mechanisms that generate levodopa-induced dyskinesias (LID) during chronic levodopa therapy for Parkinson's disease (PD) are not yet fully established. The most widely accepted theories incriminate the non-physiological synthesis, release and reuptake of dopamine generated by exogenously administered levodopa in the striatum, and the aberrant plasticity in the cortico-striatal loops. However, normal motor performance requires the correct recruitment of motor maps. This depends on a high level of synergy within the primary motor cortex (M1) as well as between M1 and other cortical and subcortical areas, for which dopamine is necessary. The plastic mechanisms within M1, which are crucial for the maintenance of this synergy, are disrupted both during "OFF" and dyskinetic states in PD. When tested without levodopa, dyskinetic patients show loss of treatment benefits on long-term potentiation and long-term depression-like plasticity of the intracortical circuits. When tested with the regular pulsatile levodopa doses, they show further impairment of the M1 plasticity, such as inability to depotentiate an already facilitated synapse and paradoxical facilitation in response to afferent input aimed at synaptic inhibition. Dyskinetic patients have also severe impairment of the associative, sensorimotor plasticity of M1 attributed to deficient cerebellar modulation of sensory afferents to M1. Here, we review the anatomical and functional studies, including the recently described bidirectional connections between the cerebellum and the basal ganglia that support a key role of the cerebellum in the generation of LID. This model stipulates that aberrant neuronal synchrony in PD with LID may propagate from the subthalamic nucleus to the cerebellum and "lock" the cerebellar cortex in a hyperactive state. This could affect critical cerebellar functions such as the dynamic and discrete modulation of M1 plasticity and the matching of motor commands with sensory information from the environment during motor performance. We propose that in dyskinesias, M1 neurons have lost the ability to depotentiate an activated synapse when exposed to acute pulsatile, non-physiological, dopaminergic surges and become abnormally receptive to unfiltered, aberrant, and non-salient afferent inputs from the environment. The motor program selection in response to such non-salient and behaviorally irrelevant afferent inputs would be abnormal and involuntary. The motor responses are worsened by the lack of normal subcortico-cortical inputs from cerebellum and basal ganglia, because of the aberrant plasticity at their own synapses. Artificial cerebellar stimulation might help re-establish the cerebellar and basal ganglia control over the non-salient inputs to the motor areas during synaptic dopaminergic surges.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.