NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD) patogenezi üzerine yapılan güncel araştırmalar, hastalığı karakterize eden nöronal disfonksiyon ve dejenerasyonun kademeli ve ilerici gelişimini taklit eden ilgili hayvan modellerini gerektirir. Hem mezensefalik dopaminerjik nöronların gelişimi hem de hayatta kalması için çok önemli olan bir homeobox transkripsiyon faktörü olan engrailed 1 (En1)'deki polimorfizmler, sporadik PD ile ilişkilidir. Bu, En1 mutant farelerinin umut verici bir aday PD modeli olabileceğini düşündürmektedir. Gerçekten de, bir En1 alelinden yoksun bir fare, mitokondriyal kompleks I aktivitesini ve yetişkinlikte progresif orta beyin dopamin nöron dejenerasyonunu azalttı, her iki özellik de PD ile ilişkili. Bu En1(+/-) farelerinin hastalık benzeri fenotipini, gelecekteki hastalık modifiye çalışmalarının etkinliğini elde etmek için kullanılabilecek erken nörodejeneratif değişikliklere odaklanarak daha da karakterize etmeyi amaçladık. En1(+/-) farelerde dopaminerjik nigrostriyal yoldaki erken terminal kusurlarını gözlemledik. Substantia nigra'da önemli bir dopaminerjik nöron kaybı tespit edilmeden birkaç hafta önce, yüksek düzeyde dopaminerjik nöron belirteçlerini ifade eden striatal terminallerin TH, VMAT2 ve DAT'nin distrofik ve şişmiş olduğunu bulduk. İletim elektron mikroskobunu kullanarak, bu terminal şişliklerinde anormal otofajik vakuollerle uyumlu elektron yoğun cisimleri belirledik. Bu bulgular doğrultusunda, ventral orta beyinde ve En1(+/-) farelerinin nigral dopaminerjik nöronlarında otofajik işaretçi LC3B'nin bir aşağı düzenlemesi ile eşzamanlı olarak mTOR yolunun yukarı-düzenlenmesini tespit ettik. Bu, otofajik protein bozulmasının bir En1 alelinin yokluğunda azaldığı fikrini desteklemektedir. CLARITY tekniğini kullanarak nigrostriatal yolu görüntüledik ve en1(+/-) farelerinin medial ön beyin demetindeki aksonların aksonal bakım arızası ile uyumlu olduğunu gözlemledik. In vivo elektrokimya kullanarak, dorsal striatumdaki nigrostriatal terminallerin dopamin salınımı ve tekrar alımında ciddi derecede yetersiz olduğunu bulduk. Bulgularımız, PD'de meydana geldiği öne sürülenlere benzer şekilde, En1(+/-) nigrostriyal nöronların ilerici bir retrograd dejenerasyonunu desteklemektedir. En1(+/-) farelerinin model olarak kullanılmasının PD patogenezine daha fazla temel anlayış sağlayacağını ve akson terminal bütünlüğünün ve fonksiyonunun deneysel PD terapilerinin dopaminerjik nöron sağlığını ve etkinliğini tahmin etmek için kullanılabileceğini öne sürmekteyiz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Current research on Parkinson's disease (PD) pathogenesis requires relevant animal models that mimic the gradual and progressive development of neuronal dysfunction and degeneration that characterizes the disease. Polymorphisms in engrailed 1 (En1), a homeobox transcription factor that is crucial for both the development and survival of mesencephalic dopaminergic neurons, are associated with sporadic PD. This suggests that En1 mutant mice might be a promising candidate PD model. Indeed, a mouse that lacks one En1 allele exhibits decreased mitochondrial complex I activity and progressive midbrain dopamine neuron degeneration in adulthood, both features associated with PD. We aimed to further characterize the disease-like phenotype of these En1(+/-) mice with a focus on early neurodegenerative changes that can be utilized to score efficacy of future disease modifying studies. We observed early terminal defects in the dopaminergic nigrostriatal pathway in En1(+/-) mice. Several weeks before a significant loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra could be detected, we found that striatal terminals expressing high levels of dopaminergic neuron markers TH, VMAT2, and DAT were dystrophic and swollen. Using transmission electron microscopy, we identified electron dense bodies consistent with abnormal autophagic vacuoles in these terminal swellings. In line with these findings, we detected an up-regulation of the mTOR pathway, concurrent with a downregulation of the autophagic marker LC3B, in ventral midbrain and nigral dopaminergic neurons of the En1(+/-) mice. This supports the notion that autophagic protein degradation is reduced in the absence of one En1 allele. We imaged the nigrostriatal pathway using the CLARITY technique and observed many fragmented axons in the medial forebrain bundle of the En1(+/-) mice, consistent with axonal maintenance failure. Using in vivo electrochemistry, we found that nigrostriatal terminals in the dorsal striatum were severely deficient in dopamine release and reuptake. Our findings support a progressive retrograde degeneration of En1(+/-) nigrostriatal neurons, akin to what is suggested to occur in PD. We suggest that using the En1(+/-) mice as a model will provide further key insights into PD pathogenesis, and propose that axon terminal integrity and function can be utilized to estimate dopaminergic neuron health and efficacy of experimental PD therapies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.