Artan mikrotübül asetilasyon, LRRK2 Roc-COR alan mutasyonlarının neden olduğu aksonal taşıma ve lokomotor açıkları kurtarır.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mutations are the most common genetic cause of Parkinson's disease. LRRK2 is a multifunctional protein affecting many cellular processes and has been described to bind microtubules. Defective microtubule-based axonal transport is hypothesized to contribute to Parkinson's disease, but whether LRRK2 mutations affect this process to mediate pathogenesis is not known. Here we find that LRRK2 containing pathogenic Roc-COR domain mutations (R1441C, Y1699C) preferentially associates with deacetylated microtubules, and inhibits axonal transport in primary neurons and in Drosophila, causing locomotor deficits in vivo. In vitro, increasing microtubule acetylation using deacetylase inhibitors or the tubulin acetylase αTAT1 prevents association of mutant LRRK2 with microtubules, and the deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA) restores axonal transport. In vivo knockdown of the deacetylases HDAC6 and Sirt2, or administration of TSA rescues both axonal transport and locomotor behavior. Thus, this study reveals a pathogenic mechanism and a potential intervention for Parkinson's disease.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) mutasyonları Parkinson hastalığının en yaygın genetik nedenidir. LRRK2, birçok hücresel süreci etkileyen çok işlevli bir proteindir ve mikrotübülleri bağlamak için tanımlanmıştır. Kusurlu mikrotübüle dayalı aksonal taşınım Parkinson hastalığına katkıda bulunmak için varsayılır, ancak LRRK2 mutasyonlarının patogeneze aracılık etmek için bu süreci etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Burada, patojenik Roc-COR alan mutasyonları (R1441C, Y1699C) içeren LRRK2'nin tercihen deasetillenmiş mikrotübüllerle ilişkili olduğunu ve birincil nöronlarda ve Drosophila'da aksonal taşımayı inhibe ettiğini ve in vivoda lokomotor açıklara neden olduğunu görüyoruz. In vitro, artan mikrotübül asetilasyonu deasetilaz inhibitörleri veya tubulin asetilaz ⁇ TAT1 kullanarak mutant LRRK2'nin mikrotübüllerle birleşmesini önler ve deasetilaz inhibitörü trikostatin A (TSA) aksonal taşımayı geri yükler. Deacetylases HDAC6 ve Sirt2 in vivo knockdown veya TSA yönetimi hem aksonal taşıma hem de lokomotor davranışı kurtarır. Bu nedenle, bu çalışma patojenik bir mekanizma ve Parkinson hastalığı için potansiyel bir müdahale ortaya koymaktadır.

İlgili konular