NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Oksidatif strese duyarlı protein kinaz C ⁇ (PKC ⁇ ) dopaminerjik nöronal hücre ölümünde rol almıştır. Bununla birlikte, nöronlardaki PKC ⁇ ekspresyonunu düzenleyen epigenetik mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, PKC ⁇ geninin histon asetilasyonu ile düzenlenebileceği yeni bir mekanizma bildiriyoruz. Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü sodyum butirat (NaBu) ile tedavi, kültürlenmiş nöronlarda, beyin dilimlerinde ve hayvan modellerinde PKC ⁇ ekspresyonunu indükledi. Diğer birkaç HDAC inhibitörleri de NaBu taklit etti. Kromatin immunopresiptasyon analizi, histon H4'ün NaBu tarafından hiperasetilasyonunun PKC ⁇ promotör ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. PKC ⁇ promotörünün silme analizi NaBu-responsive elementini 81-bp minimum promotör bölgesine eşledi. Bu bölgedeki ayrıntılı mutajenez çalışmaları, dört GC kutusunun hiperasetilasyona bağlı PKC ⁇ promotör aktivasyonu sağladığını ortaya koydu. Kotransfeksiyon deneyleri ve Sp inhibitör çalışmaları, Sp1, Sp3 ve Sp4'ün NaBu kaynaklı PKC ⁇ up-regülasyonunu düzenlediğini göstermiştir. Bununla birlikte, NaBu, Sp proteinlerinin DNA bağlanma faaliyetlerini veya ekspresyonlarını değiştirmedi. İlginç bir şekilde, tek yönlü bir analiz, NaBu'nun Sp1/Sp3'ün transkripsiyonel aktivitesini artırdığını ortaya koydu. p300/cAMP-cep elemanı-bağlayıcı protein-bağlayıcı protein (CBP) aşırı ekspresyonu, Sp1/Sp3'ün NaBu aracılı transaktivasyon potansiyelini güçlendirdi, ancak birkaç HDAC'ın ifade edilmesi, p300/CBP ve HDAC'lerin histon asetilasyona bağlı PKC ⁇ up-regülasyonunda koaktivatör veya corepressör olarak hareket ettiğini öne sürerek bu etkiyi zayıflattı. Son olarak, genetik ve farmakolojik yaklaşımlar kullanarak, PKC ⁇ 'nin NaBu'nun nöronları insan dopaminerjik hücre modelinde ve beyin dilim kültürlerinde hücre ölümüne duyarlı hale getirdiğini gösterdik. Birlikte, bu sonuçlar histon asetilasyonunun PKC ⁇ ifadesini, Parkinson hastalığının progresif nöropatogenezine katkıda bulunabilecek nigrostriyal dopaminerjik hücre ölümünü arttırmak için düzenlediğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
The oxidative stress-sensitive protein kinase Cδ (PKCδ) has been implicated in dopaminergic neuronal cell death. However, little is known about the epigenetic mechanisms regulating PKCδ expression in neurons. Here, we report a novel mechanism by which the PKCδ gene can be regulated by histone acetylation. Treatment with histone deacetylase (HDAC) inhibitor sodium butyrate (NaBu) induced PKCδ expression in cultured neurons, brain slices, and animal models. Several other HDAC inhibitors also mimicked NaBu. The chromatin immunoprecipitation analysis revealed that hyperacetylation of histone H4 by NaBu is associated with the PKCδ promoter. Deletion analysis of the PKCδ promoter mapped the NaBu-responsive element to an 81-bp minimal promoter region. Detailed mutagenesis studies within this region revealed that four GC boxes conferred hyperacetylation-induced PKCδ promoter activation. Cotransfection experiments and Sp inhibitor studies demonstrated that Sp1, Sp3, and Sp4 regulated NaBu-induced PKCδ up-regulation. However, NaBu did not alter the DNA binding activities of Sp proteins or their expression. Interestingly, a one-hybrid analysis revealed that NaBu enhanced transcriptional activity of Sp1/Sp3. Overexpression of the p300/cAMP-response element-binding protein-binding protein (CBP) potentiated the NaBu-mediated transactivation potential of Sp1/Sp3, but expressing several HDACs attenuated this effect, suggesting that p300/CBP and HDACs act as coactivators or corepressors in histone acetylation-induced PKCδ up-regulation. Finally, using genetic and pharmacological approaches, we showed that NaBu up-regulation of PKCδ sensitizes neurons to cell death in a human dopaminergic cell model and brain slice cultures. Together, these results indicate that histone acetylation regulates PKCδ expression to augment nigrostriatal dopaminergic cell death, which could contribute to the progressive neuropathogenesis of Parkinson disease.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.