NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Protein agregatlarının birikmesi, birkaç nörodejeneratif hastalığın histopatolojik bir özelliğidir, ancak çoğu durumda agregasyon tanımlanmış mutasyonlar veya klinik geçmişler olmadan gerçekleşir, bu da bazı endojen metabolitlerin spesifik proteinlerin agregasyonunu teşvik edebileceğini düşündürmektedir. Bu hipotezi destekleyen bir örnek dopamin ve metabolitleridir. Dopamin metabolizması, alfa-sinüklein agregasyonunu indükleyen ve Parkinson hastalıklarının ana etiyolojisini temsil eden birkaç oksidatif metabolit üretir. Dopamin ve metabolitleri kararsız olduğu ve yüksek oranda reaktif olabileceği için, bu moleküllerin hücresel prion proteini (PrP (C)) gibi agregaya eğilimli diğer proteinleri de etkileyip etkileyemeyeceğini araştırdık. Bu çalışmada, nöronal hücrelerin dopamin tedavisinin uygulanabilir hücrelerin sayısını azalttığını ve önceki çalışmalarda gösterildiği gibi reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini arttırdığını gösterdik. Genel olarak PrP (C) ekspresyon seviyesi dopamin tedavisi ile değiştirilmedi, ancak glikosile edilmemiş formu sürekli olarak 100 mM dopamin oranında azaltıldı. Aynı konsantrasyonda, fosforile mTOR ve 4EBP1 seviyesi de azaltıldı. Dahası, dopamin tedavisi PrP(C)'nin çözünürlüğünü azalttı ve LC3-II ve p62 / SQSTM1 seviyelerinin eşzamanlı indüksiyonu ile otofagozomal bölmelerdeki birikimini artırdı. Dopaminin in vitro oksidasyonu, rekombinant prion proteininin yüksek dereceli oligomerlerinin oluşumunu teşvik etti. Bu sonuçlar, dopamin metabolitlerinin PrP(C)'nin konformasyonunu değiştirdiğini ve bu da bozulma yoluna göre sıralandığını, otofagozom aşırı yüklenmesine ve protein sentezinin zayıflamasına neden olduğunu göstermektedir. PrP(C) agregalarının birikmesi prion hastalıklarının önemli bir özelliğidir. Bu nedenle, bu çalışma, dopamin metabolizmasına, PrP (C) çözünürlüğünü ve hücre altı lokalizasyonunu değiştirebilen endojen metabolitlerin bir kaynağı olarak yeni bir anlayış getiriyor.
Özgün kaynak özetini okuyun
Accumulation of protein aggregates is a histopathological hallmark of several neurodegenerative diseases, but in most cases the aggregation occurs without defined mutations or clinical histories, suggesting that certain endogenous metabolites can promote aggregation of specific proteins. One example that supports this hypothesis is dopamine and its metabolites. Dopamine metabolism generates several oxidative metabolites that induce aggregation of α-synuclein, and represents the main etiology of Parkinson's diseases. Because dopamine and its metabolites are unstable and can be highly reactive, we investigated whether these molecules can also affect other proteins that are prone to aggregate, such as cellular prion protein (PrP(C)). In this study, we showed that dopamine treatment of neuronal cells reduced the number of viable cells and increased the production of reactive oxygen species (ROS) as demonstrated in previous studies. Overall PrP(C) expression level was not altered by dopamine treatment, but its unglycosylated form was consistently reduced at 100 μM of dopamine. At the same concentration, the level of phosphorylated mTOR and 4EBP1 was also reduced. Moreover, dopamine treatment decreased the solubility of PrP(C), and increased its accumulation in autophagosomal compartments with concomitant induction of LC3-II and p62/SQSTM1 levels. In vitro oxidation of dopamine promoted formation of high-order oligomers of recombinant prion protein. These results suggest that dopamine metabolites alter the conformation of PrP(C), which in turn is sorted to degradation pathway, causing autophagosome overload and attenuation of protein synthesis. Accumulation of PrP(C) aggregates is an important feature of prion diseases. Thus, this study brings new insight into the dopamine metabolism as a source of endogenous metabolites capable of altering PrP(C) solubility and its subcellular localization.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.