SNP imputation bias reduces effect size determination.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

İmpütasyon, iyi karakterize edilmiş bir referans popülasyonu kullanarak genetik veri kümelerinde eksik genotipleri elde etmek için bağlantı dengesizliğinden yararlanan yaygın olarak kullanılan bir tekniktir. Referans popülasyonunun sorgu veri kümesinin etnik kökeniyle eşleşmesi gerektiği konusunda anlaşma olsa da, çok çeşitli fenotipler için aynı referansı kullanmak yaygın bir uygulamadır. Sorgu veri kümesinden farklı bir fenotipe sahip numunelerden oluşan bir referansın kullanılmasının imputasyon yanlılığını ortaya çıkaracağını varsaymıştık. Bu hipotezi test etmek için Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), Parkinson Hastalığı (PD) ve Crohn Hastalığı (CD) kaynaklı GWAS veri kümelerini kullandık. Önce maskeledik ve sonra her çalışmadan 100 hastalıkla ilişkili işaret ve 100 ilişki dışı işaret uyguladık. Buna paralel olarak impütasyon için iki referans kullanıldı: biri sağlıklı kontrollerden ve diğeri aynı hastalığa sahip hastalardan oluşuyordu. Öngörülen genotipleri SNP-chip tarafından denenenlerle karşılaştırarak, uyumsuzluk (hassaslık) ve yanlılık (haksızlık) tespit ettik. Ayrıca, tahmin edilen genotipler bir GWAS çalışmasında kullanıldığında gözlenen etki büyüklüğü üzerindeki önyargıyı değerlendirdik. Sağlıklı kontroller impütasyon için referans olarak kullanıldığında, özellikle hastalıkla ilişkili belirteçlerde önemli bir yanlılık gözlenmiştir. Vakaları referans olarak kullanmak bu önyargıyı önemli ölçüde zayıflattı. Neredeyse tüm işaretleyiciler için, önyargının yönü, risk dışı alelleri tercih etti. Üç hastalığın GWAS çalışmalarında (referans olarak 1000 genomdan sağlıklı referans kontrolleri ile), imputasyonla elde edilen hastalıkla ilişkili belirteçler için ortalama OR, orijinal test edilmiş genotipler kullanılarak elde edilenden daha düşüktü. Farklı yöntemler kullanmak sonuçları değiştirmediği için önyargının dürtüselliğe doğal olduğunu bulduk. Sonuç olarak, imputasyon, genotipleri tahmin etmek ve GWAS için genetik riski tahmin etmek için güçlü bir yöntemdir. Bununla birlikte, bu yaklaşıma özgü önyargıları en aza indirmek için dikkatli bir referans popülasyonu seçimi gereklidir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Imputation is a commonly used technique that exploits linkage disequilibrium to infer missing genotypes in genetic datasets, using a well-characterized reference population. While there is agreement that the reference population has to match the ethnicity of the query dataset, it is common practice to use the same reference to impute genotypes for a wide variety of phenotypes. We hypothesized that using a reference composed of samples with a different phenotype than the query dataset would introduce imputation bias. To test this hypothesis we used GWAS datasets from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Parkinson Disease (PD), and Crohn's Disease (CD). First, we masked and then performed imputation of 100 disease-associated markers and 100 non-associated markers from each study. Two references for imputation were used in parallel: one consisting of healthy controls and another consisting of patients with the same disease. We assessed the discordance (imprecision) and bias (inaccuracy) of imputation by comparing predicted genotypes to those assayed by SNP-chip. We also assessed the bias on the observed effect size when the predicted genotypes were used in a GWAS study. When healthy controls were used as reference for imputation, a significant bias was observed, particularly in the disease-associated markers. Using cases as reference significantly attenuated this bias. For nearly all markers, the direction of the bias favored the non-risk allele. In GWAS studies of the three diseases (with healthy reference controls from the 1000 genomes as reference), the mean OR for disease-associated markers obtained by imputation was lower than that obtained using original assayed genotypes. We found that the bias is inherent to imputation as using different methods did not alter the results. In conclusion, imputation is a powerful method to predict genotypes and estimate genetic risk for GWAS. However, a careful choice of reference population is needed to minimize biases inherent to this approach.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.